編輯丨王多魚
排版丨水成文
王鵬飛，復(fù)旦大學(xué)青年研究員，博士生導(dǎo)師，海外高層次青年人才。2006-2010年就讀于北京師范大學(xué)并獲得學(xué)士學(xué)位；2010-2015年就讀于復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院并獲得博士學(xué)位；2015-2019年于美國(guó)洛克菲勒大學(xué)從事博士后研究；2020-2021年任美國(guó)哥倫比亞大學(xué)助理研究員，2021年7月入職復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。連續(xù)入選科睿唯安“全球高被引科學(xué)家”和愛(ài)思唯爾“全球前2%頂尖科學(xué)家” 榜單；曾獲“上海科技青年引領(lǐng)35人計(jì)劃”提名獎(jiǎng)、阿里巴巴達(dá)摩院“青橙優(yōu)秀入圍獎(jiǎng)”等。
王鵬飛長(zhǎng)期從事新發(fā)傳染病防治方面的研究，包括針對(duì)病毒的抗體和藥物篩選、疫苗評(píng)估等。至今發(fā)表論文80多篇；累計(jì)引用10000余次；其中以（共同）第一或通訊作者身份在 Nature（3篇）、Nature Reviews Immunology、Cell Host & Microbe（3篇）、Cell Discovery（3篇）、PNAS 等期刊發(fā)表論文30多篇；申請(qǐng)專利十多項(xiàng)，其中5項(xiàng)獲授權(quán)。
本文系統(tǒng)總結(jié)了王鵬飛作為通訊作者在2024年發(fā)表的10篇論文。
一、系統(tǒng)揭示奧秘克戎最新變異株免疫逃逸特征和機(jī)理
2020年底開始陸續(xù)出現(xiàn)的一些新冠病毒突變株因其更強(qiáng)的傳播力在人群中迅速蔓延。尤其是奧秘克戎（Omicron）突變株因其刺突蛋白聚集眾多的突變而備受關(guān)注，且不斷進(jìn)化產(chǎn)生各種新亞型流行至今，引發(fā)了國(guó)際社會(huì)的廣泛關(guān)注。這些變異株對(duì)于現(xiàn)有疫苗和抗體療法是否有效？它們具體的免疫逃逸機(jī)制是什么？回答這些問(wèn)題對(duì)于評(píng)估現(xiàn)有和開發(fā)新的防治策略具有直接的指導(dǎo)意義。
2024年1月10日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上發(fā)表題為：Enhanced neutralization of SARS-CoV-2 variant BA.2.86 and XBB sub-lineages by a tetravalent COVID-19 vaccine booster 的研究論文。
該研究報(bào)道了神州細(xì)胞研發(fā)的四價(jià)新冠疫苗 SCTV01E作為加強(qiáng)針對(duì) 30 種不同新冠變異株的交叉中和能力及細(xì)胞免疫水平。研究評(píng)價(jià)了 BA.5 或 BF.7 突破感染、XBB 突破感染以及四價(jià)新冠疫苗加強(qiáng)針接種血清的中和能力，發(fā)現(xiàn) XBB 最新變異株以及 BA.2.86 雖然相對(duì)于 XBB.1.5 攜帶更多的突變位點(diǎn)但并沒(méi)有展現(xiàn)出更強(qiáng)的逃逸能力。
細(xì)胞免疫研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)新變異株的記憶 B 細(xì)胞水平也有一定程度地降低，但是突破感染以及加強(qiáng)針能提升體內(nèi)記憶 B 細(xì)胞水平。研究發(fā)現(xiàn)，與僅接種滅活疫苗或接種滅活疫苗后突破感染相比，SCTV01E 疫苗加強(qiáng)免疫對(duì)變異株產(chǎn)生了更高的中和抗體和病毒特異性記憶 B 細(xì)胞，表明開發(fā)新型多價(jià)疫苗可更有效地抵御病毒持續(xù)變異。
2024年5月9日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Robust neutralization of SARS-CoV-2 variants including JN.1 and BA.2.87.1 by trivalent XBB vaccine-induced antibodies 的研究論文。
該研究顯示，威斯克 3 價(jià) XBB 疫苗針對(duì)多種新冠變異株比 XBB 突破感染者誘導(dǎo)了更強(qiáng)的中和抗體反應(yīng)，可有效對(duì)抗廣泛的新冠病毒變異株。研究招募了兩組在接種三劑滅活新冠疫苗后出現(xiàn) BA.5/BF.7 突破性感染的參與者：其中一組接種了威斯克 3 價(jià) XBB 疫苗，而對(duì)照組則在隨后經(jīng)歷了 XBB 毒株感染。
研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)高度逃逸性的 JN.1、BA.2.86、BA.2.87.1和BA.5變異株，威斯克的三價(jià)疫苗能夠誘導(dǎo)比 XBB 再感染更高更廣的中和抗體水平，提示更新的含最新成分的多價(jià)疫苗對(duì)變異株具有更好的免疫反應(yīng)。研究還完成了對(duì)新冠病毒最近備受關(guān)注的 BA.2.87.1 的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其 NTD 兩個(gè)大的缺失對(duì)其逃逸有明顯貢獻(xiàn)。
2024年10月9日，王鵬飛等團(tuán)隊(duì)在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：Lineage-specific pathogenicity, immune evasion, and virological features of SARS-CoV-2 BA.2.86/JN.1 and EG.5.1/HK.3 的研究論文。
這項(xiàng)研究不僅揭示了 SARS-CoV-2 JN.1 毒株如何迅速崛起，成為全球主流毒株的秘密，更為我們理解病毒的變異和進(jìn)化機(jī)制提供了寶貴的科學(xué)依據(jù)。與 BA.2.86 毒株相比，JN.1 毒株在刺突蛋白上只多了一個(gè) L455S 突變，但 JN.1 憑借其獨(dú)特的 L455S 突變，不僅擊敗了其他流行變異株，更在全球范圍內(nèi)迅速傳播，成為 2024 年初的主流循環(huán)毒株。
研究顯示，L455S 突變不僅提高了病毒進(jìn)入細(xì)胞的效率，還使得 JN.1 在 hNECs 中的刺突蛋白切割更為高效。這些結(jié)果表明，JN.1 的強(qiáng)大傳播性不僅與其獲得的免疫逃逸能力有關(guān)，還與其在 hNECs 中的更高感染力有關(guān)。這意味著，JN.1 毒株能夠更輕松地突破人體的第一道防線，實(shí)現(xiàn)高效的感染和傳播。
二、開發(fā)高效廣譜抗病毒中和抗體，并解析作用機(jī)制
中和抗體是預(yù)防和治療病毒感染的重要手段，但由于新冠病毒的持續(xù)變異，早期研發(fā)的中和抗體往往在臨床試驗(yàn)完成前就被新發(fā)變異株逃逸，抗體藥物的研發(fā)速度往往趕不上新冠病毒的變異速度。因此，廣譜高效抗體的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制研究十分重要。
2024年2月6日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery期刊發(fā)表了題為： Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses induced by sequential COVID-19 vaccination 的研究論文 。
該 研究選取了一個(gè)特殊的五針新冠疫苗接種者，通過(guò)單 B 細(xì)胞測(cè)序加上計(jì)算機(jī)輔助篩選的方法，獲得了 86 個(gè)可能對(duì)多種冠狀病毒存在潛在交叉反應(yīng)的單克隆抗體。而后通過(guò)體外結(jié)合、假病毒中和以及活病毒中和等實(shí)驗(yàn)鎖定了 3 個(gè)候選抗體，其中 PW5-5 和 PW5-535 能有效中和 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 SARSr-CoV （統(tǒng)稱為沙貝病毒） ，展現(xiàn)出很好的廣譜中和活性；PW5-570 雖僅中和 SARS-CoV-2，但其活性極強(qiáng)，IC50 為 1 ng/ml。利用冷凍電鏡解析這三個(gè)抗體與 S 三聚體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分析表明 PW5-570 的表位大多與 RBM 重疊，阻止 S 與受體 ACE2 結(jié)合；PW5-5 和 PW5-535 結(jié)合 RBD 中更保守且不重疊的表位。PW5-5 誘導(dǎo) RBD 向外移動(dòng)，導(dǎo)致 S 構(gòu)象不穩(wěn)定；PW5-535 可以阻止 ACE2 附著，其表位還包含 SD1 前端，為解釋抗體的中和機(jī)制以及廣譜活性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。利用病毒感染的敘利亞黃金倉(cāng)鼠模型評(píng)估抗體的體內(nèi)抗病毒作用，進(jìn)一步證明 PW5-570 具有很強(qiáng)的體內(nèi)抗新冠病毒能力；PW5-5 和 PW5-535 具有對(duì)抗新冠 XBB 毒株以及 SARS-CoV 感染的廣譜活性。
該研究的意義在于從僅接種新冠疫苗的健康者體內(nèi)成功分離出具有廣譜中和多種冠狀病毒活性的單克隆抗體，揭示了多次疫苗接種可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)沙貝病毒的廣譜中和抗體。
2024年9月11日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在Emerging Microbes & Infections期刊發(fā)表題為：Bispecific Antibodies Provide Broad Neutralization of Emerging Beta-Coronaviruses by Targeting ACE2 and Viral Spikes 的論文。
該研究成果令人振奮，表明雙特異性抗體（bsAb）不僅能中和 SARS-CoV-2 及其變種，還可廣泛適用于其他 β 冠狀病毒，包括 SARS-CoV、MERS-CoV 以及動(dòng)物來(lái)源的冠狀病毒。這些 bsAb 展現(xiàn)出對(duì)多種致病株及其變異的持續(xù)有效性，其全面的中和譜使它們成為未來(lái)療法開發(fā)的有力候選者。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的雙特異性抗體采用一種創(chuàng)新策略：一端與病毒抗原結(jié)合，有效中和病毒并阻止其附著及進(jìn)入宿主細(xì)胞；另一端則靶向特定細(xì)胞受體，阻斷病毒與受體的相互作用。研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了“Knob-Into-Hole” CrossMab 或 IgG-scFv 技術(shù)，將針對(duì) SARS-CoV-2 或 MERS-CoV 的抗體與針對(duì) ACE2 的抗體成功配對(duì)，構(gòu)建了一套全面的雙抗文庫(kù)。特別地，抗體 H11B11_m336 和 m336_H11B11 展示出對(duì)所有測(cè)試的 SARS-CoV-2變 異株、SARS-CoV、MERS-CoV 以及多種動(dòng)物冠狀病毒的有效中和作用。這一策略不僅有效應(yīng)對(duì)當(dāng)前疫情帶來(lái)的挑戰(zhàn)，而且還為預(yù)防未來(lái)可能的人畜共患病毒溢出事件提供了強(qiáng)有力的工具。
三、探索新型廣譜通用疫苗，建言未來(lái)疫苗開發(fā)
先前獲批緊急使用的第一代新冠病毒疫苗，雖可降低新冠病毒感染者的重癥率及住院率，但對(duì)于高度變異的 Omicron 變異株和亞變體幾乎全部失效。因此，研發(fā)可以激發(fā)高效、長(zhǎng)效和廣譜免疫反應(yīng)的新型疫苗成為當(dāng)務(wù)之急。
2024年4月26日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在Vaccines期刊發(fā)表了題為：Longitudinal Analysis of Humoral and Cellular Immune Response up to 6 Months after SARS-CoV-2 BA.5/BF.7/XBB Breakthrough Infection and BA.5/BF.7-XBB Reinfection 的研究論文 。
研 究團(tuán)隊(duì)對(duì)經(jīng)歷新冠 BA.5/BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染的健康個(gè)體進(jìn)行了為期 6 個(gè)月的縱向免疫反應(yīng)評(píng)估。通過(guò)研究抗體反應(yīng)、記憶 B 細(xì)胞和分泌 IFN-γ 的 CD4+/CD8+ T 細(xì)胞對(duì)幾種 SARS-CoV-2 變異的反應(yīng)，觀察到免疫反應(yīng)的每個(gè)組成部分都表現(xiàn)出不同的動(dòng)力學(xué)。盡管 BA.5 /BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染在早期時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo)相對(duì)較高的針對(duì) Omicron 亞變體的結(jié)合和中和抗體滴度，但是隨著時(shí)間的推移迅速降低。在 BA.5 突破感染組，BA.5 和 XBB.1.16-RBD 特異性記憶B細(xì)胞、靜息記憶 B 細(xì)胞和中間記憶 B 細(xì)胞的頻率隨時(shí)間逐漸增加。WT/BA.5/XBB.1.16 三聚體誘導(dǎo)分泌 IFN-γ的CD4+/CD8+ T 細(xì)胞的頻率隨時(shí)間保持穩(wěn)定。
該研究表明，突破性感染的個(gè)體抗體水平迅速下降，但具有相對(duì)穩(wěn)定的細(xì)胞免疫，可以在將來(lái)接觸新抗原時(shí)提供一定程度的保護(hù)，為新型疫苗開發(fā)提供了思路。
2024年8月15日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)等在Science Bulletin期刊發(fā)表了題為：Development of T cell antigen-based human coronavirus vaccines against nAb-escaping SARS-CoV-2 variants 的綜述論文 。
該論 文闡述了針對(duì)逃逸中和抗體的新冠突變體開發(fā)基于T 細(xì)胞抗原的人類冠狀病毒疫苗的研究策略并概述了T細(xì)胞疫苗的優(yōu)勢(shì)與挑戰(zhàn)。中和抗體等體液免疫反應(yīng)往往比細(xì)胞免疫反應(yīng)減弱得更快，廣譜性更差，而長(zhǎng)效 T 細(xì)胞可直接殺死受感染細(xì)胞或幫助其他免疫細(xì)胞來(lái)抗擊病毒感染和降低重癥率。T細(xì)胞也具有更為廣譜的交叉免疫反應(yīng)性。論文提出了高度突變的變異株不太可能逃脫持久而廣譜的T細(xì)胞交叉免疫反應(yīng)。因此，研究基于T細(xì)胞抗原的人冠狀病毒疫苗，可作為將來(lái)對(duì)抗具有中和抗體抗性的新發(fā)新冠突變株的加強(qiáng)手段。另外，T細(xì)胞抗原也可嵌合在基于B細(xì)胞抗原的現(xiàn)有疫苗中，以增強(qiáng)疫苗的免疫效果。該論文進(jìn)一步從記憶性T淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)、不同疫苗研發(fā)平臺(tái)及適用于免疫缺陷型病人T細(xì)胞疫苗的角度，概述了新冠變異株和其他人冠狀病毒蛋白的T細(xì)胞抗原疫苗的最新研究進(jìn)展。
2024年9月16日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在Journal of Medical Virology期刊發(fā)表題為：Broad‐spectrum coronavirus neutralization induced by hetero RBD‐Fc protein vaccine 的研究論文 。
研究團(tuán)隊(duì)利用“Knob-into-Hole”技術(shù)，構(gòu)建了多種異源二聚體和四聚體 RBD-Fc 蛋白疫苗，這種新型的重組蛋白候選疫苗能夠?qū)Π?SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 在內(nèi)的多種冠狀病毒的中和抗體。研究結(jié)果表明，構(gòu)建的異源二聚體和異源四聚體 RBD-Fc 蛋白疫苗在小鼠模型中誘導(dǎo)了優(yōu)越的中和反應(yīng)。此外，這些異源四聚體蛋白疫苗還展現(xiàn)出了增強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，這對(duì)于提供長(zhǎng)期保護(hù)至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)指出，這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)疫苗設(shè)計(jì)和開發(fā)策略提供了參考，突出了開發(fā)通用疫苗以對(duì)抗當(dāng)前和未來(lái)冠狀病毒威脅的重要性。
四、團(tuán)隊(duì)其他傳染病防控方面研究
2024年9月17日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)在Journal of Virology期刊發(fā)表題為：Vascular endothelial growth factor receptor 2 as a potential host target for the inhibition of enterovirus replication 的研究論文 。
腸 道病毒71型（Enterovirus 71，EV-A71）為嗜神經(jīng)性病毒，屬于小 RNA 病毒科腸道病毒屬，是手足口?。℉and，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原體之一。手足口病是一種全球性疾病，部分患者可引起多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至致命性死亡。然而，目前還沒(méi)有臨床獲批的針對(duì) EV-A71 的抗病毒藥物。
該研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼（Pazopanib）具有廣譜抗腸道病毒的作用，并揭示 VEGFR2 可能是腸道病毒復(fù)制的潛在宿主依賴因子，可作為開發(fā)抗腸道病毒療法的靶標(biāo)。
2024年4月19日，王鵬飛團(tuán)隊(duì)等在Microorganisms期刊發(fā)表了題為：Comparative Analysis of Bisexual and Parthenogenetic Populations in Haemaphysalis Longicornis 的研究論文 。
該 研究通過(guò)對(duì)有性生殖和孤雌生殖種群的比較分析，探討了長(zhǎng)角血蜱在不同繁殖方式下的生物學(xué)特性和適應(yīng)性。研究發(fā)現(xiàn)，與有性生殖種群相比，孤雌生殖種群個(gè)體生長(zhǎng)速度較快，繁殖周期較短，且能夠在缺乏雄性個(gè)體的環(huán)境中獨(dú)立繁殖，這種生物學(xué)優(yōu)勢(shì)使其能夠在特定環(huán)境中更好地生存和擴(kuò)張。團(tuán)隊(duì)對(duì)兩種繁殖模式的種群在基因表達(dá)和生理特征上的差異進(jìn)行了分析，揭示了孤雌生殖可能通過(guò)某些獨(dú)特的遺傳機(jī)制來(lái)適應(yīng)復(fù)雜的環(huán)境條件。
這項(xiàng)研究為理解孤雌生殖在蜱類等節(jié)肢動(dòng)物中的生態(tài)學(xué)意義提供了新的視角，也為未來(lái)研究孤雌生殖物種的遺傳機(jī)制和適應(yīng)性演化提供了寶貴的參考，為控制蜱類相關(guān)疾病的傳播提供了潛在的策略和啟示。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(23)00462-6
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01849-6
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53033-7
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00648-1
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2404166
https://www.mdpi.com/2076-393X/12/5/464
https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.02.041
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.29917
https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01129-24
https://www.mdpi.com/2076-2607/12/4/823
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