撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
細(xì)胞因子作為一類免疫分子，在人體抵御感染方面發(fā)揮著重要作用，有助于控制炎癥并協(xié)調(diào)其他免疫細(xì)胞的反應(yīng)。而越來(lái)越多的證據(jù)表明，其中一些細(xì)胞因子還會(huì)影響大腦，導(dǎo)致患病期間出現(xiàn)行為變化。
近日，麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了兩項(xiàng)研究，他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子IL-17對(duì)大腦的兩個(gè)不同區(qū)域——杏仁核和軀體感覺(jué)皮層——產(chǎn)生兩種截然不同的影響。在杏仁核中，IL-17 可引發(fā)焦慮情緒，而在軀體感覺(jué)皮層中，則促進(jìn)社交行為。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這兩項(xiàng)研究表明，免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間存在著緊密聯(lián)系 。如果你生病了，你的內(nèi)在狀態(tài)、情緒和行為狀態(tài)會(huì)發(fā)生很多變化，這不僅僅是身體上的疲勞，還與大腦有關(guān)。
這兩項(xiàng)研究分別以 ： Brain-wide mapping of immune receptors uncovers a neuromodulatory role of IL-17E and the receptor IL-17RB 和 Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety 為題，于 2025 年 4 月 7 日，發(fā)表在了Cell期刊。
幾年前，Gloria Choi（麻省理工學(xué)院）和Jun Huh（哈佛醫(yī)學(xué)院）對(duì)白細(xì)胞介素-17（IL-17）產(chǎn)生了興趣，當(dāng)時(shí)他們發(fā)現(xiàn) IL-17 與一種被稱為發(fā)熱效應(yīng)的現(xiàn)象有關(guān)。對(duì)自閉癥兒童的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，許多自閉癥兒童在發(fā)燒時(shí)，其行為癥狀會(huì)暫時(shí)減輕。
2019 年 12 月，他們二人在Nature期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)在某些感染情況下，IL-17 會(huì)被釋放，并抑制大腦中的初級(jí)軀體感覺(jué)皮層異顆粒區(qū)（S1DZ），該區(qū)域神經(jīng)元的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥樣行為癥狀，包括重復(fù)行為和社交能力下降。
因此，IL-17 成為了一個(gè)紐帶，將免疫系統(tǒng)的激活（表現(xiàn)為發(fā)燒）與大腦功能變化以及動(dòng)物行為變化聯(lián)系了起來(lái)。IL-17 有六種不同的形式（IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17），且有五種不同的受體（IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RF）能夠與之結(jié)合。
在這兩篇Cell論文中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試?yán)L制這些 IL-17受體（IL-17R）在大腦不同部位的表達(dá)情況。
促進(jìn)社交行為
在第一篇Cell論文中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IL-17RA 和 IL-17RB 這兩個(gè)受體存在于大腦皮層中，包括他們之前研究的 S1DZ 區(qū)域。這些受體位于一群接收本體感覺(jué)輸入并參與控制行為的神經(jīng)元中。IL-17E 與表達(dá) IL-17RA 和 IL-17RB 神經(jīng)元相互作用，抑制神經(jīng)元興奮性，增強(qiáng)社交互動(dòng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
IL-17R 亞型在大腦中表現(xiàn)出不同的神經(jīng)元表達(dá)模式；
IL-17RB 及其與 S1DZ 區(qū)的 IL-17E 的相互作用，促進(jìn)社交行為；
IL-17E 在大腦皮層神經(jīng)元中發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用。
研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，IL-17 最初可能是作為大腦中的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑進(jìn)化而來(lái)的，后來(lái)被免疫系統(tǒng)征用，從而在促炎方面發(fā)揮作用。
引發(fā)焦慮
在另一篇Cell論文中，研究團(tuán)隊(duì)探索了另一個(gè)存在 IL-17 受體的大腦區(qū)域——杏仁核。這種杏仁狀的結(jié)構(gòu)在處理包括恐懼和焦慮在內(nèi)的各種情緒方面發(fā)揮著重要作用。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在基底外側(cè)杏仁核（BLA）區(qū)域，IL-17RA 和 IL-17RE 表達(dá)于其中特定的神經(jīng)元中。當(dāng)它們與 IL-17A 和 IL-17C 結(jié)合時(shí)，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，從而導(dǎo)致焦慮水平上升。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，出人意料的是，如果使用抗體阻斷 IL-17R，實(shí)際上會(huì)增加體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中 IL-17A 和 IL-17C 的含量，這會(huì)通過(guò)增加表達(dá) IL-17RA 和 IL-17RE 的基底外側(cè)杏仁核（BLA）神經(jīng)元的興奮性來(lái)促進(jìn)焦慮行為。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋用于銀屑病治療的 IL-17-RA 靶向藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的意外結(jié)果，尤其是其對(duì)精神健康可能產(chǎn)生的不良影響。
該研究還發(fā)現(xiàn)，那些表達(dá) IL-17RA 和 IL-17RE 的基底外側(cè)杏仁核中（BLA）的神經(jīng)元也表達(dá) IL- 10受體（IL-10R），IL-10 是一種能抑制炎癥的細(xì)胞因子，該研究證實(shí)，IL-10 能夠抵消 IL-17 引起的神經(jīng)元興奮性，從而為身體提供一種不再需要焦慮時(shí)將其關(guān)閉的方法。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
阻斷外周 IL-17RA 可提高循環(huán)系統(tǒng)中的 IL-17A 和 IL-17C 水平，并降低 IL-10 水平；
在 BLAa 神經(jīng)元中 IL-17RA 與 IL-17RE 和 IL-10RA 共表達(dá)；
IL-17A、IL-17C 通過(guò) IL-17RA 提高 BLAa 神經(jīng)元的興奮性，誘導(dǎo)焦慮表型；
IL-10/IL-10RA 信號(hào)傳導(dǎo)可降低 BLAa 神經(jīng)元的興奮性并具有抗焦慮作用。
研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，IL-17 的上調(diào)可能作用于大腦，引發(fā)焦慮癥狀，而在感染期間，這種焦慮可能是一種有益反應(yīng)，能讓病患遠(yuǎn)離其他人，從而避免了感染傳播開(kāi)來(lái)。
免疫系統(tǒng)影響大腦功能和行為
這兩項(xiàng)研究共同表明，免疫系統(tǒng)，甚至單個(gè)細(xì)胞因子家族，都能在大腦中產(chǎn)生多種影響。在大腦的兩個(gè)不同區(qū)域（杏仁核和軀體感覺(jué)皮層）的不同神經(jīng)元群體表達(dá)著不同的 IL-17R 組合，這些組合調(diào)控著截然不同的行為——一種是積極的增強(qiáng)社交行為，而另一種則消極的誘發(fā)焦慮行為。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)目前正致力于進(jìn)一步繪制 IL-17R 的位置圖譜以及與之結(jié)合的 IL-17 分子，重點(diǎn)是 S1DZ 區(qū)域。這些研究有助于我們對(duì)這些神經(jīng)-免疫相互作用的更深入理解，從而幫助開(kāi)發(fā)出治療自閉癥或抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法。
研究團(tuán)隊(duì)表示，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的 IL-17R 分子這一事實(shí)，為我們帶來(lái)了調(diào)控大腦功能的新途徑——或許將來(lái)我們可以不再直接靶向大腦，而是通過(guò)免疫系統(tǒng)來(lái)影響大腦功能。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00278-8
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00279-X
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1843-6
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