近年來，由于高強度運動、不健康飲食和不規(guī)律生活方式，內(nèi)臟組織損傷和心血管疾病增多。持續(xù)監(jiān)測這些機械信號對臨床診斷和治療有重要意義，但現(xiàn)有的監(jiān)測方法，如CT、MRI和超聲，存在準(zhǔn)確性差、無法長期使用等問題。相比之下，植入式傳感器具有直接監(jiān)測的優(yōu)勢，但現(xiàn)有傳感器使用的剛性材料與軟組織不匹配，且需要二次手術(shù)取出等問題
在這里，植入式傳感器，它由柔軟的水凝膠和周期性排列的氣泡柱組成，能夠無線監(jiān)測人體內(nèi)部組織的應(yīng)變情況。這種超凝膠的工作原理非常巧妙：當(dāng)它隨著身體組織一起變形時，內(nèi)部結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，從而改變其超聲特性，醫(yī)生只需使用外部超聲探頭就能無線檢測到這些變化。實驗證明，該傳感器不僅能有效監(jiān)測豬肌腱、受傷組織和心臟組織的形變，還能在活體豬體內(nèi)穩(wěn)定工作30天，成功監(jiān)測肌腱拉伸、呼吸和心跳等生理活動。更值得一提的是，研究人員在超凝膠中加載了生長因子，可以調(diào)控傷口愈合速度，而且植入12周后超凝膠幾乎能完全降解，不會在體內(nèi)殘留。相關(guān)成果以“An implantable hydrogel-based phononic crystal for continuous and wireless monitoring of internal tissue strains”為題發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上，第一作者為Ye Tian, Yueying Yang和唐瀚川為共同一作。
Metagel應(yīng)變傳感器的設(shè)計
圖1a展示了metagel植入物的結(jié)構(gòu)，內(nèi)含周期性空氣柱嵌入軟水凝膠中。圖1b展示了無線監(jiān)測系統(tǒng)，利用超聲波探頭檢測metagel的微小變形，通過分析回波的頻譜特征來測量內(nèi)部組織的應(yīng)變。metagel傳感器采用周期性空氣柱結(jié)構(gòu)，形成聲子晶體，其聲學(xué)帶隙由其周期性維度參數(shù)決定。變形時，聲學(xué)帶隙向更高頻率移動，導(dǎo)致回聲峰值頻率發(fā)生變化（圖1d）。該傳感器由聚乙烯醇（PVA）和羧甲基殼聚糖（CMC）交聯(lián)水凝膠制成，具有低楊氏模量（約18?kPa），與軟組織相匹配，能夠緊密貼合目標(biāo)組織。與現(xiàn)有剛性植入設(shè)備相比，PVA/CMC水凝膠傳感器能夠減少組織損傷，提升患者舒適度，且具備優(yōu)良的生物降解性和生物相容性，避免了手術(shù)取出設(shè)備的需求，適合長期植入。
圖1：Metagel應(yīng)變傳感器的設(shè)計
為了構(gòu)建二維聲子晶體，周期性的空氣柱被封裝在水凝膠中，如圖2a所示。metagel傳感器的幾何設(shè)計主要依賴晶格常數(shù)（a）和空氣填充比（d/a）。有限元分析驗證了metagel傳感器的聲學(xué)反射特性。植入內(nèi)組織后，metagel傳感器變形，導(dǎo)致聲學(xué)帶隙頻率的變化（圖2b）。拉伸后，帶隙頻率發(fā)生偏移，模擬結(jié)果與實驗結(jié)果相符（圖2c、2e）。拉伸應(yīng)力改變空氣柱的尺寸參數(shù)（圖2d），并通過透射率模擬進一步驗證了這一變化。較小的晶格常數(shù)使帶隙頻率增大，較大的空氣填充比則增加反射光譜的幅度和頻率。最終，作者選擇了a = 1.2?mm和d/a = 0.7作為設(shè)計參數(shù)，滿足分辨率、通信距離和制造要求。
圖2：Metagel應(yīng)變傳感器的工作機理
Metagel應(yīng)變傳感器的表征
為了測試metagel傳感器在應(yīng)變監(jiān)測中的性能，研究者建立了一個水下超聲測試系統(tǒng)，包括水箱、精確拉伸metagel的系統(tǒng)以及中央頻率為2.1 MHz的超聲探頭（圖3a）。該傳感器的超聲波回波頻率在拉伸過程中發(fā)生變化，表現(xiàn)出應(yīng)變響應(yīng)特性（圖3c）。實驗中，metagel傳感器在20%應(yīng)變范圍內(nèi)的回波頻率平穩(wěn)變化，并且具有較小的機械滯后。在較小的0.3%應(yīng)變下，傳感器也能準(zhǔn)確測量，且信噪比經(jīng)過低通濾波處理后得到增強（圖3g）。通過長達20,000次的拉伸測試，傳感器顯示出良好的長期應(yīng)變監(jiān)測能力。此外，傳感器對拉伸以外方向的變形反應(yīng)較小，且不影響應(yīng)變測量。綜合實驗結(jié)果表明，metagel傳感器能夠?qū)崿F(xiàn)高精度、長時間的應(yīng)變監(jiān)測，適用于實際應(yīng)用中的組織機械活動監(jiān)測。
圖3：Metagel應(yīng)變傳感器的性能
體外展示Metagel應(yīng)變傳感器
通過將metagel傳感器植入動物體內(nèi)，作者成功監(jiān)測了肌腱狀態(tài)、傷口康復(fù)和心臟病等生理過程。在一項實驗中，傳感器被植入豬的前足，通過超聲波探頭實時監(jiān)測足部彎曲過程中肌腱的應(yīng)變（圖4a）。該傳感器對足部彎曲角度的變化具有響應(yīng)，能準(zhǔn)確反映應(yīng)變的大小（圖4b）。此外，實驗還證明了傳感器能在外力作用下（如用扳手撞擊）靈敏地檢測頻率變化，顯示出其高時間分辨率（圖4c）。在另一項體外切割測試中，metagel傳感器能夠?qū)崟r監(jiān)測縫合肌腱的裂開過程（圖4d）。此外，metagel傳感器還可以監(jiān)測傷口的愈合過程，通過與未受傷皮膚的比較，傳感器能夠檢測到傷口區(qū)域的較大應(yīng)變（圖4g,h），有助于警報內(nèi)部傷口裂開。在心臟監(jiān)測方面，metagel傳感器也展示了其監(jiān)測心跳的能力，通過監(jiān)測心臟的周期性震動，能夠區(qū)分不同的心跳頻率（60-180 bpm）（圖4j），并且可以感知心跳強度的變化（圖4k）。這些實驗表明，metagel傳感器具有持續(xù)、無線監(jiān)測內(nèi)部組織和器官機械活動及異常的巨大潛力
圖4：使用Metagel應(yīng)變傳感器對組織菌株進行離體監(jiān)測
生物相容性和生物降解性測試
為了評估m(xù)etagel傳感器的生物相容性和可降解性，本研究通過細胞活性檢測、降解實驗和體內(nèi)生物相容性測試進行了驗證（圖5）。使用人類心臟微血管內(nèi)皮細胞（HCMECs）進行細胞活性實驗，結(jié)果顯示metagel傳感器不會對細胞的附著和增殖產(chǎn)生不良影響（圖5a）。ATP含量測試表明，傳感器對HCMECs的毒性幾乎可以忽略不計（圖5b）。此外，PVA/CMC水凝膠的降解實驗表明，12周后水凝膠的重量降解了約70%（圖5c），驗證了其良好的可降解性。在豬的肌腱上植入metagel傳感器并進行8周的血液學(xué)和生化測試，結(jié)果顯示，傳感器的降解過程沒有對豬的肝腎功能造成明顯影響（圖5d、e）。12周后的超聲影像顯示傳感器逐漸消失。進一步的H&E和Masson染色結(jié)果表明，傳感器在豬體內(nèi)沒有引起明顯的不良反應(yīng)（圖5f），且植入部位周圍沒有嚴重的炎癥（圖5g）。這些結(jié)果表明，metagel傳感器不僅具有良好的生物相容性，還能在體內(nèi)降解，無需二次手術(shù)移除，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
圖5：Metagel應(yīng)變傳感器的生物相容性和生物降解性
體內(nèi)應(yīng)變監(jiān)測
為了驗證metagel傳感器在體內(nèi)的應(yīng)變監(jiān)測能力，作者將其植入豬的肌腱、胸部和傷口部位進行測試。傳感器成功監(jiān)測到肌腱的應(yīng)變變化，且在30天后仍能穩(wěn)定工作（圖6）。此外，metagel傳感器還能夠監(jiān)測肌腱修復(fù)進程、傷口愈合和斷裂肌腱的頻率變化（圖6g,h）。該傳感器還用于實時監(jiān)測豬的呼吸和心跳，通過超聲波探頭捕捉生理信號變化（圖6i,j）。這些實驗表明，metagel傳感器能夠為肌腱康復(fù)、藥物效果評估以及健康監(jiān)測提供持續(xù)、無線的生理信息，展示了其在臨床應(yīng)用中的潛力。
圖6：Metagel應(yīng)變傳感器的體內(nèi)功能
小結(jié)
本文提出了一種基于超聲波的植入式metagel應(yīng)變傳感器，用于持續(xù)無線監(jiān)測內(nèi)部組織應(yīng)變，具備柔軟性、生物相容性和可降解性。與傳統(tǒng)的剛性植入傳感器不同，metagel傳感器能夠緊密貼合組織表面，減少機械損傷，并且不需要二次手術(shù)移除。傳感器在豬體內(nèi)植入30天后穩(wěn)定工作，并在12周內(nèi)通過超聲成像觀察到幾乎完全降解。metagel水凝膠材料具有低超聲損耗，能實現(xiàn)18厘米深度的超聲波穿透。未來工作將致力于將metagel與可穿戴超聲系統(tǒng)結(jié)合，進行長期、動態(tài)監(jiān)測，并探索其在藥物評估和其他生理信號監(jiān)測中的應(yīng)用
來源：高分子科學(xué)前沿
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