在癌癥的眾多類型中，胰腺癌因其極高的惡性程度和治療難度，被稱為“癌王”。
國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2023年全球胰腺癌新發(fā)62萬例，中國占比20%，同時(shí)，胰腺癌的死亡率也非常驚人。中國患者5年生存率僅7.2%，與結(jié)直腸癌64%的5年生存率相比，簡直是天壤之別。對于胰腺癌患者來說，可手術(shù)患者中位OS（總生存期）為22個(gè)月，而轉(zhuǎn)移性患者中位OS僅6個(gè)月。如此懸殊的預(yù)后差異，讓胰腺癌成為當(dāng)之無愧的“生命殺手”。
面對胰腺癌這一嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，康方生物推出了AK132雙抗這一有望攻克“癌王”的重磅產(chǎn)品。AK132作為一種可以同時(shí)阻斷CLDN18.2和CD47的雙特異性抗體，為胰腺癌治療帶來了新的希望。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
巨大挑戰(zhàn)
面對胰腺癌這一強(qiáng)大的敵人，現(xiàn)有的治療手段顯得有些力不從心。化療作為胰腺癌治療的重要手段之一，雖然在一定程度上能夠延長患者的生存期，但也面臨著天花板。改良FOLFIRINOX方案是目前常用的化療方案之一，其ORR（客觀緩解率）為31.6%，但3級AE（不良事件）高達(dá)85%。
而免疫治療在胰腺癌的治療中，更是遭遇了滑鐵盧。胰腺癌的微環(huán)境就像一個(gè)堅(jiān)固的物理屏障，α-SMA+CAF（α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽性的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞）占比＞50%，使得免疫細(xì)胞難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用。同時(shí)，胰腺癌還具有免疫“冷腫瘤”特征，CD8+T細(xì)胞浸潤＜5%，這使得免疫治療難以激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷。
免疫治療在胰腺癌領(lǐng)域的失敗，充分證明了胰腺癌微環(huán)境的特殊性和復(fù)雜性。想要攻克胰腺癌，必須針對其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境和免疫特征進(jìn)行研發(fā)，而雙抗藥物或許能打破這一僵局。
在尋找攻克胰腺癌的道路上，靶點(diǎn)開發(fā)也是困難重重。以EGFR抑制劑厄洛替尼為例，雖然它被用于胰腺癌的治療，但臨床研究表明，其OS僅延長12天，幾乎可以忽略不計(jì)。
不過，在黑暗中也總有一絲曙光。Claudin18.2和TGF-β等靶點(diǎn)，為胰腺癌的治療帶來了新的希望。Claudin18.2在胰腺癌中的表達(dá)率為58%，這意味著超過一半的胰腺癌患者可能適合以Claudin18.2為靶點(diǎn)的治療。而TGF-β雖然目前還處于臨床前研究階段，但已有協(xié)同證據(jù)表明，它可能在胰腺癌的治療中發(fā)揮重要作用。
胰腺癌的治療現(xiàn)狀不容樂觀，無論是流行病學(xué)數(shù)據(jù)、現(xiàn)有治療手段，還是靶點(diǎn)開發(fā)，都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
在這樣的背景下，康方生物的AK132作為一款Claudin18.2/PD-L1雙抗，能否成為攻克胰腺癌這座“腫瘤堡壘”的關(guān)鍵武器？
科學(xué)突破
在2024年腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)上，康方生物首次對外發(fā)布了其自主研發(fā)的雙特異性抗體新藥Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47雙特異性抗體AK132的藥物機(jī)制研究成果。
AK132是一種“1+1”價(jià)態(tài)的不對稱雙特異性抗體，可同時(shí)靶向和阻斷CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc結(jié)構(gòu)
AK132能夠擁有如此出色的性能，離不開康方生物自主開發(fā)的Tetrabody平臺(tái)。該平臺(tái)賦予了AK132諸多差異化優(yōu)勢，使其在同類競品中脫穎而出。
從親和力和半衰期等參數(shù)對比來看，康方AK132展現(xiàn)出了獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢。AK132的親和力（nM）為0.32，相比QLS31905的1.05和安進(jìn)AMG910的0.68，具有更高的親和力，它能夠更緊密地與靶點(diǎn)結(jié)合，從而更有效地發(fā)揮作用。在半衰期（h）方面，AK132達(dá)到了216，高于QLS31905的189和安進(jìn)AMG910的156。較長的半衰期使得AK132在體內(nèi)能夠維持更穩(wěn)定的藥物濃度，減少給藥頻率，提高患者的依從性。
圖1 AK132結(jié)合于CHO-K1-CLDN18.2/CD47細(xì)胞，圖片來源：參考文獻(xiàn)1
Tetrabody平臺(tái)還克服了雙抗開發(fā)過程中的諸多難題，如高分子量導(dǎo)致的低效表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)異質(zhì)引起的工藝開發(fā)障礙以及缺乏穩(wěn)定性導(dǎo)致的不可成藥性等?；谠撈脚_(tái)，康方生物成功開發(fā)了多個(gè)雙抗藥物，AK132便是其中的杰出代表。
根據(jù)PDX模型數(shù)據(jù)，AK132聯(lián)合化療組的腫瘤縮小率較單抗提升3倍。這一結(jié)果表明，AK132與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，顯著提高對腫瘤的抑制效果。在小鼠皮下移植瘤模型中，AK132也有效抑制了腫瘤的發(fā)展。它能以高親和力與人CLDN18.2和人CD47特異性地結(jié)合，競爭性地阻斷人CD47與配體人SIRPα的結(jié)合，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對CLDN18.2和CD47雙表達(dá)細(xì)胞的吞噬，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。
圖2 AK132可有效抑制帶有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2腫瘤的小鼠的腫瘤生長，圖片來源：參考文獻(xiàn)1
AK132在體外實(shí)驗(yàn)中還顯示出良好的安全性，幾乎不與人紅細(xì)胞結(jié)合，不會(huì)促進(jìn)針對人紅細(xì)胞的ADCP和ADCC活性，即不會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞殺傷，且不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集，無紅細(xì)胞毒性。這為其臨床應(yīng)用提供了重要的安全保障。
對于AK132的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，我們可以做出一些合理的預(yù)判。在主要終點(diǎn)的選擇上，12個(gè)月OS率是一個(gè)非常有意義的指標(biāo)。考慮到胰腺癌患者的預(yù)后較差，晚期患者的生存期往往較短，12個(gè)月OS率能夠直觀地反映出AK132對患者生存期的影響。與化療的歷史數(shù)據(jù)相比，若AK132能夠顯著提高12個(gè)月OS率，那么它將在胰腺癌治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢。
在患者篩選策略方面，Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1是一個(gè)較為合理的標(biāo)準(zhǔn)。Claudin18.2在胰腺癌中的高表達(dá)，使其成為一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)，而PD-L1的表達(dá)則與免疫治療的療效密切相關(guān)。通過篩選Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1的患者，能夠提高AK132在臨床試驗(yàn)中的有效性和針對性，從而更準(zhǔn)確地評估其治療效果。
競爭格局分析
全球范圍內(nèi)，針對Claudin18.2靶點(diǎn)的藥物研發(fā)競爭激烈。目前，處于臨床階段的產(chǎn)品眾多，包括6款單抗和4款雙抗。值得一提的是，安斯泰來的佐妥昔單抗已上市、處于領(lǐng)先地位，而康方生物的AK132作為國內(nèi)第3款申報(bào)臨床的Claudin18.2/CD47雙抗，在競爭格局中占據(jù)著重要的位置。
創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001：是一款人源化單克隆抗體新藥，它能夠通過高親和力特異性結(jié)合Claudin18.2蛋白，介導(dǎo)ADCC和CDC機(jī)制，直接靶向殺滅Claudin18.2表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞。目前，TST001正在美國及中國進(jìn)行1期試驗(yàn)，以評估其安全性及耐受性，以及于晚期實(shí)體瘤（包括但不限于胃癌及胰腺癌）患者的抗腫瘤活性。
奧賽康的ASKB589：是一款人源化Claudin18.2抗體，主要通過ADCC和CDC殺傷腫瘤細(xì)胞，擬用于胃及胃食管結(jié)合部腺癌、胰腺癌等適應(yīng)癥。2020年4月，該藥已在中國獲批臨床，并已經(jīng)啟動(dòng)ASKB589注射液在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中安全性、耐受性和有效性臨床研究。
明濟(jì)生物的M108：為Claudin 18.2單抗，是明濟(jì)生物自主研發(fā)的針對胃癌等消化系統(tǒng)癌癥腫瘤抗原高表達(dá)的ADCC增強(qiáng)型單克隆抗體。與常規(guī)抗體藥物相比，M108單抗注射液充分利用抗體的免疫學(xué)抗腫瘤機(jī)制，通過增強(qiáng)型的ADCC效應(yīng)充分調(diào)動(dòng)患者機(jī)體的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞。
除了上述介紹的部分單抗，還有3款處于臨床階段的Claudin18.2雙抗：
寶船生物的BC007：是一款anti-CLDN18.2/CD47雙特異性抗體，目前處于臨床I期研究階段。它同樣瞄準(zhǔn)了Claudin18.2和CD47這兩個(gè)熱門靶點(diǎn)，期望通過雙靶點(diǎn)的協(xié)同作用，提高腫瘤治療的效果。
凡恩世的PT886：也是一款處于臨床I期研究階段的anti-CLDN18.2/CD47雙特異性抗體。凡恩世在腫瘤免疫治療領(lǐng)域不斷探索創(chuàng)新，PT886的研發(fā)是其重要的布局之一。這款雙抗通過同時(shí)靶向Claudin18.2和CD47，試圖打破腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤。
中生尚健生物的SG1906注射液：同樣是一款獲批臨床的CLDN18.2/CD47雙抗。與其他同靶點(diǎn)雙抗類似，SG1906通過阻斷CLDN18.2和CD47信號通路，有望實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊和免疫激活。
結(jié)語
康方生物AK132布局胰腺癌領(lǐng)域，為攻克這一“癌王”帶來了新的希望。其創(chuàng)新的雙抗設(shè)計(jì)和臨床開發(fā)策略，展現(xiàn)出巨大的潛力，有望打破胰腺癌治療的僵局，為患者帶來更有效的治療方案，在商業(yè)上也可能收獲豐厚回報(bào)。
然而，AK132的研發(fā)之路并非一帆風(fēng)順。Claudin18.2的異質(zhì)性表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致療效波動(dòng)，這是其面臨的一大技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。如何克服這一風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定、更有效的治療效果，是康方生物需要解決的關(guān)鍵問題。
在這場與“癌王”的鏖戰(zhàn)中，AK132雖然面臨著諸多挑戰(zhàn)，但也蘊(yùn)含著無限機(jī)遇。期待康方生物能夠憑借其創(chuàng)新的技術(shù)和不懈的努力，突破重重難關(guān)，為胰腺癌患者帶來生命的曙光，在全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域書寫新的傳奇。
參考資料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/DMfos7pCdcQszaCFe-PO3w
2.國家癌癥中心
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