2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。
非生物專業(yè)的一看，可能第一反應(yīng)是：
microRNA是個什么鬼？
今年諾獎看似冷門，其實(shí)和你的健康息息相關(guān)。
這一次諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，又是「發(fā)現(xiàn)第一人+深度研究」組合。
維克托·安布羅斯（Victor Ambros）等人在1993年，發(fā)現(xiàn)了第一個miRNA[1]。
- 注意，mRNA和miRNA是兩個東西，前者是信使RNA，合成蛋白質(zhì)的模版。后者是微小RNA，屬于不參與蛋白質(zhì)合成的非編碼基因，基因編碼長度22個左右（通常21~23個核苷酸）。
第一個被發(fā)現(xiàn)的miRNA是線蟲體內(nèi)的lin-4。
- 秀麗隱桿線蟲作為一種最為簡單又“復(fù)雜”的模式生物，對于人類分子生物學(xué)的研究貢獻(xiàn)，真可謂是功不可沒[2]。
加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）等人則是同年同實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)了lin-4的作用機(jī)制[3]：
通過不完全的堿基配（靶向3’ UTR，也即3'端非編碼區(qū)域，靠近編碼區(qū)的尾部），來調(diào)控靶基因（LIN-14基因）的翻譯表達(dá)，從而影響蛋白質(zhì)合成，最終影響線蟲的生長發(fā)育。
安布羅斯和魯夫昆當(dāng)年共同所處的實(shí)驗(yàn)室為麻省理工學(xué)院-霍維茨實(shí)驗(yàn)室。
正是在2002年，與悉尼·布倫納、約翰·E·蘇爾斯頓等人，共享諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz）所擁有的實(shí)驗(yàn)室。
霍維茨正是以研究秀麗隱桿線蟲而著名，因發(fā)現(xiàn)細(xì)胞程序化凋亡的遺傳調(diào)控機(jī)制而獲得諾獎。
可以說，安布羅斯和魯夫昆獲得諾獎，與霍維茨實(shí)驗(yàn)室也有著莫大的淵源[4]。
你可能會想，miRNA不就是在秀麗隱桿線蟲這樣的小蟲子里發(fā)現(xiàn)的嗎？
真的有資格得諾獎嗎？
發(fā)現(xiàn)這個有啥用呢？
其實(shí)一開始，魯夫昆也真的以為自己的發(fā)現(xiàn)，并沒有什么大用。
20世紀(jì)末期，正是分子生物學(xué)大發(fā)現(xiàn)的爆發(fā)期。然而從1993年魯夫昆破譯其機(jī)制以來，后來的多年時間，他在miRNA領(lǐng)域，都再也沒有全新的突破，甚至沒有找到第二個miRNA。
魯夫昆等人一度懷疑，miRNA機(jī)制可能僅僅只是秀麗隱桿線蟲身體內(nèi)的特例，并不能推廣到其它的動物身上。
如果真的是這樣，這個研究對人類的貢獻(xiàn)，將會變得微乎其微。
雖然，發(fā)現(xiàn)第一個miRNA的安布羅斯，在魯夫昆研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)發(fā)現(xiàn)lin-4還能調(diào)控lin-28基因[5]，以及更多的作用機(jī)制，但整體上來說，研究依舊沒有脫離秀麗隱桿線蟲。
在分子生物學(xué)大發(fā)現(xiàn)的激蕩時代，miRNA的發(fā)現(xiàn)，猶如一小塊鵝卵石落入水中，不僅沒有激起多少水花，還直接被其它研究者所忽視。
一直到2000年，才出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。
加里·魯夫昆在這一年，發(fā)現(xiàn)了同樣可以調(diào)控線蟲發(fā)育的第二個miRNA，let-7[6]，21個核苷酸長度。
通過相同的作用機(jī)制，靶向lin-41基因3’ UTR區(qū)，抑制該基因表達(dá)來調(diào)控線蟲的生長發(fā)育。
雖然作用機(jī)制相同，但let-7的發(fā)現(xiàn)，卻讓miRNA的發(fā)現(xiàn)，對人類的貢獻(xiàn)值得到極大程度的提升。
如果說發(fā)現(xiàn)lin-4是找到了穴道，那么發(fā)現(xiàn)let-7就是打通了任督二脈。
因?yàn)閘et-7無論是在秀麗隱桿線蟲這樣的線蟲體內(nèi)，還是果蠅這樣的節(jié)肢動物體內(nèi)，還是斑馬魚、人類這樣的脊椎動物體內(nèi)都存在，而且還非常的保守。
秀麗影桿線蟲這樣的原口動物，和人類的親緣差距大約有6億多年，也就是說，至少6億多年前l(fā)et-7基因就已經(jīng)出現(xiàn)，而且在這長達(dá)6億年的時間內(nèi)，幾乎都是在發(fā)揮差不多相同的機(jī)制，沒有發(fā)生過什么變化。
安布羅斯和魯夫昆的研究到了這一步，基本上已經(jīng)完成了miRNA領(lǐng)域的奠基工作。
可以說，未來其它研究者發(fā)現(xiàn)miRNA越多、越重要，他們的研究價值和貢獻(xiàn)就會進(jìn)一步提高。
2006年，安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)RNAi（RNA干擾）沉默基因表達(dá)現(xiàn)象而獲得諾貝爾獎。在此之后，安布羅斯和魯夫昆便長期作為諾貝爾獎預(yù)測備選之一，一直到今年才獲得諾貝爾獎，可能正是和大量的其它miRNA的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有關(guān)。
時至今天，已經(jīng)鑒定出超過5000種不同的miRNA，人類基因組中的miRNA數(shù)量預(yù)估超過1900個[7]，而一個miRNA并不是作用一個基因，而是成千上萬的大量基因。人類為首的哺乳動物身體內(nèi)，60%的基因都受到miRNA的影響[8][9]，而所有脊椎動物共通的miRNA，至少有90個。
- 可以看出，這個發(fā)現(xiàn)，同時也是分子生物學(xué)對進(jìn)化/演化論的有力支持之一。但很明顯，對于把演化作為基礎(chǔ)的分子生物研究者，并沒有興趣用基礎(chǔ)常識與反進(jìn)化/演化論者對陣，而絕大多數(shù)的反進(jìn)化/演化論者對此又是一無所知。
眾多的miRNA，不僅與人類的發(fā)育相關(guān)，也和人類的各類疾病和治療息息相關(guān)。
分子生物學(xué)的絕大多數(shù)貢獻(xiàn)，其實(shí)最終指向的都是醫(yī)學(xué)前沿，miRNA自然也不例外。
例如，一些聽力、視力、骨骼、肌肉發(fā)育相關(guān)的疾病，一些種類的癌癥都和miRNA失調(diào)有關(guān)[10][11][12][13][14]。
而合理利用miRNA的作用機(jī)制，可以靶向抑制細(xì)胞增殖，來治療癌癥[15]。同時，人體內(nèi)對于有著缺陷的基因，具有自我修復(fù)機(jī)制。這個機(jī)制，同樣需要miRNA的參與。miRNA通過調(diào)控DNA的自我修復(fù)，同樣有利于癌癥的治療[16]。
除此之外，對于中風(fēng)、心臟病、動脈粥樣硬化、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，miRNA都具有潛在的治療作用。
總的來說，miRNA的發(fā)現(xiàn)以及抑制的研究，無論是人類對生命的了解，還是對于醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)，都是值得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，而且它的分量隨著前沿醫(yī)學(xué)的發(fā)展，還會進(jìn)一步提高。
雖然在分子生物學(xué)大發(fā)展的年代，miRNA是一個小小的領(lǐng)域，是一塊激起小小水花的小小鵝卵石。但今天它激起的水花，已經(jīng)成了一個龐大的領(lǐng)域，涉及眾多的細(xì)小門類。
說不定在未來幾十年，在這個領(lǐng)域的細(xì)分領(lǐng)域，還可能產(chǎn)生新的諾獎也不一定。
參考
- ^Lee, Rosalind C., Rhonda L. Feinbaum, and Victor Ambros. "The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14." cell 75.5 (1993): 843-854.
- ^Félix, Marie-Anne, and Christian Braendle. "The natural history of Caenorhabditis elegans." Current biology 20.22 (2010): R965-R969.
- ^Wightman, Bruce, Ilho Ha, and Gary Ruvkun. "Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans." Cell 75.5 (1993): 855-862.
- ^Ellis, Hilary M., and H. Robert Horvitz. "Genetic control of programmed cell death in the nematode C. elegans." Cell 44.6 (1986): 817-829.
- ^Moss, Eric G., Rosalind C. Lee, and Victor Ambros. "The cold shock domain protein LIN-28 controls developmental timing in C. elegans and is regulated by the lin-4 RNA." Cell 88.5 (1997): 637-646.
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- ^Lewis, Benjamin P., Christopher B. Burge, and David P. Bartel. "Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets."cell120.1 (2005): 15-20.
- ^Friedman, Robin C., et al. "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs." Genome research 19.1 (2009): 92-105.
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- ^Gibert, Benjamin, et al. "Regulation by miR181 family of the dependence receptor CDON tumor suppressive activity in neuroblastoma." Journal of the National Cancer Institute 106.11 (2014): dju318.
- ^Hu, Hailiang, and Richard A. Gatti. "MicroRNAs: new players in the DNA damage response." Journal of molecular cell biology 3.3 (2011): 151-158.
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