兒童乙肝科普系列
1. 兒童慢性乙肝治療目標(biāo)和時機(jī)
無論成人還是兒童，慢性乙型肝炎（CHB）治療目的均為最大限度地長期抑制乙肝病毒（HBV）復(fù)制，在一些合適人群中達(dá)到臨床治愈，即經(jīng)過抗病毒治療達(dá)到乙肝病毒 DNA（HBV DNA）低于檢測下限、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）陰性；減少肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長生存時間。慢乙肝治療的終極目標(biāo)是徹底清除體內(nèi)的乙肝病毒，但目前尚缺乏徹底清除乙肝病毒的藥物。
治療慢乙肝關(guān)鍵是抗病毒治療。目前兒童患者啟動抗病毒治療的具體指征及時機(jī)在不同指南中缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。我國最新《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識》建議，對于HBeAg陽性和HBeAg陰性的CHB兒童，無論年齡大小，均應(yīng)抗病毒治療；對于HBeAg陽性的慢性HBV感染兒童，若年齡為1～7歲，在與監(jiān)護(hù)人充分溝通且獲取知情同意的前提下，應(yīng)考慮積極抗病毒治療；對于7歲以上的兒童，在與監(jiān)護(hù)人充分溝通且同意的情況下，建議進(jìn)行肝組織檢查，如肝組織炎癥壞死分級G≥1或纖維化分期S≥1，應(yīng)積極抗病毒治療。
2. 兒童慢性乙肝治療用藥及方案
目前獲批的慢乙肝抗病毒藥物主要包括兩大類，一類是直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點的核苷（酸）類藥物（NAs）；一類是具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用的干擾素，包括普通干擾素α（IFN α）和長效干擾素α（又稱聚乙二醇干擾素，PEG IFN α）。我們將分別介紹這兩類藥物的作用和療效。
首先，NAs為口服用藥，使用方便，且耐受性良好，應(yīng)用后約 80%以上的患者可以強(qiáng)效抑制 HBV DNA 復(fù)制。目前指南推薦的一線的口服NAs包括恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）或丙酚替諾福韋（TAF）。然而，口服藥物雖然能抑制 HBV DNA 的復(fù)制，但不能直接抑制乙肝病毒共價閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的產(chǎn)生。
干擾素通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用，有效降低 HBsAg 水平，更易獲得臨床治愈，其療程有限，并具有抗肝纖維化和抗肝癌的作用。相對于口服NAs，盡管干擾素對病毒直接抑制作用不強(qiáng)，且會有發(fā)熱、流感樣癥狀等毒副作用，但停藥后這些癥狀基本消失。我國已批準(zhǔn)的治療慢性乙型肝炎的干擾素為聚乙二醇干擾素α（PEG IFN α）和普通干擾素α。PEG IFN α是通常所說的“長效干擾素”，和普通干擾素的主要區(qū)別在于藥物的半衰期更長，只需每周注射一次便可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，從而形成對病毒的持久抑制。目前臨床常用的長效干擾素為 PEG IFN α-2a 和 PEG IFN α-2b 兩種類型。PEG IFN α可單獨用于慢性乙肝患者抗病毒治療，也可與口服NAs藥物聯(lián)合治療。PEG IFN α尤其適用于HBsAg水平較低的患者，有望獲得臨床治愈，一方面實現(xiàn)停藥，另一方面進(jìn)一步降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險。
無論是單用干擾素或單用口服核苷（酸）類藥物，均有一定的局限性。而兩類藥物的聯(lián)合治療，通過整合強(qiáng)效抑制病毒和恢復(fù)宿主免疫應(yīng)答的效應(yīng)，是現(xiàn)階段最可能實現(xiàn)臨床治愈的治療策略。那么，哪些患者適合這種聯(lián)合治療呢？研究表明，HBsAg 低水平的患者，無論是初治或經(jīng)治，都是乙肝治愈的優(yōu)勢人群，對于這類患者，應(yīng)通過干擾素初始或序貫聯(lián)合核苷（酸）類藥物的方案追求臨床治愈。而對于 HBsAg 高水平的患者，也不必著急，可通過現(xiàn)有藥物組合進(jìn)行多輪治療后，逐漸向優(yōu)勢人群靠近，也可以最終實現(xiàn)臨床治愈。
目前可用于兒童抗HBV治療的藥物包括干擾素和部分核苷（酸）類似物。獲批用于治療兒童CHB抗病毒藥物有普通IFN α（≥1歲），Peg IFN α（≥3歲），拉米夫定（因其高耐藥率目前僅推薦用于<1歲患兒治療用藥），恩替卡韋（≥2歲），替諾福韋（≥12歲）。具體治療方案需由主診醫(yī)師根據(jù)患兒具體情況個體化制定。
3. 慢性乙肝“大小三陽”都需要治療到什么程度，才算好了呢？
“大三陽”：是指HBsAg、HBeAg、核心抗體（HBcAb）呈陽性，可理解為“有病毒，病毒復(fù)制活躍，傳染性高”；“小三陽”：是指HBsAg、e 抗體（HBeAb）、HBcAb呈陽性，可理解為“有病毒，病毒復(fù)制得到控制，傳染性低”。
根據(jù)治療時疾病狀態(tài)的不同，可實現(xiàn)不一樣的階段性目標(biāo)。通俗來講，現(xiàn)在慢乙肝治療的階段性目標(biāo)分為銅牌、銀牌、金牌。
比如“大三陽”患者，如果是高病毒載量、高e抗原水平、高表面抗原水平的狀態(tài)，開始抗病毒治療后，第一步是控制病毒量，將病毒持續(xù)控制在檢測下限（獲得治療的銅牌）。第二步是降低e抗原水平，直到e抗原在患者的血液中檢測不到，并且血液中出現(xiàn)e抗體，使大三陽轉(zhuǎn)小三陽（獲得了治療的銀牌）；然后，合適的機(jī)會下再去追求臨床治愈，即把表面抗原清除掉，如果產(chǎn)生表面抗體就更好（獲得了治療的金牌）。
兒童乙肝臨床治愈及隨訪門診
門診時間：每周一上午8:00-11:00（隔周一次）。
門診地點：上海市兒童醫(yī)院（瀘定路355號）門診D區(qū)消化科。
張婷 上海市兒童醫(yī)院消化感染科 主任醫(yī)師
醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，留美博士后，上海市浦江人才。中華醫(yī)學(xué)會兒科分會感染學(xué)組委員；上海市醫(yī)學(xué)會兒科?？品謺腥緦W(xué)組名譽組長；中華醫(yī)學(xué)會器官移植分會兒童移植學(xué)組委員；中華醫(yī)學(xué)會腸內(nèi)腸外營養(yǎng)分會兒童學(xué)組委員；中國營養(yǎng)學(xué)會兒童臨床營養(yǎng)分會常委。從事小兒肝臟疾病和胃腸道疾病的臨床診治近30年。
預(yù)約鏈接》》》
胡姚 上海市兒童醫(yī)院消化感染科 主治醫(yī)師
醫(yī)學(xué)博士，。擅長兒童常見感染性疾病及消化系統(tǒng)常見疾病的診治，研究方向為兒童病毒性肝炎的防治。
鄭璐 上海市兒童醫(yī)院消化感染科 主治醫(yī)師
醫(yī)學(xué)碩士（博士在讀），。擅長小兒各種常見胃腸道疾病和肝病的臨床診治。
熱門跟貼