導讀
2025年腦獎獲得者揭曉。本文為斯坦福大學學者Monje的回憶錄，如何走上科研之路。
Michelle Monje | 撰文
深究科學 | 翻譯
我從小由我的母親蘇珊獨自撫養(yǎng)長大，父親在我很小的時候便因病去世。我的外祖父母希爾達和亞伯經(jīng)常來看望我們，有時甚至和我們住在一起或住在附近。我的曾祖父母在20世紀初從東歐逃離大屠殺，來到紐約市。我的外祖母只上到七年級，后來成為一名美發(fā)師，而我的外祖父則完成了高中學業(yè)，最終在紐約市的一家百貨公司擔任采購員。我的母親和舅舅是家族中第一批上大學的人，母親畢業(yè)于科羅拉多大學，并在那里遇到了我的父親。大學畢業(yè)后，母親于1968年被IBM聘為計算機程序員，并在IBM工作了32年，先后擔任程序員、系統(tǒng)工程師、銷售和管理職位。從8歲起，我們搬到了加利福尼亞的舊金山灣區(qū)生活。
我沒有兄弟姐妹，與母親的關系非常親密。她工作之余的時間幾乎都花在我身上。在我很小的時候，她經(jīng)常給我讀書，陪我玩各種想象游戲。我大約在3歲半時學會了閱讀，經(jīng)常和她一起去圖書館，或者反復閱讀我最喜歡的書。我的外祖母希爾達是個講故事的高手，而外祖父亞伯則經(jīng)常陪我玩數(shù)小時的數(shù)學和邏輯游戲。他啟蒙了我的智慧，他的一句口頭禪至今仍時常在我腦海中回響：“如果你能移動一英寸，你就能移動一英里。”（“If you can move it an inch, you can move it a mile”）
我的運動發(fā)育較早——我在7個月大時就能獨立行走，3歲時開始認真練習滑冰。多年來，我每天花幾個小時在滑冰場練習，無論是在上學前還是放學后?；屛覍W會了堅持、努力工作和延遲滿足的重要性，也讓我學會了如何在跌倒后重新站起來繼續(xù)前進。
4歲的時候
我從小就想成為一名醫(yī)生。小時候，我經(jīng)常照顧我的娃娃，用棉布條包扎它們的“傷口”，用玩具溫度計量體溫，給它們打“疫苗”和“吃藥”。4歲時，我的一位親密朋友和鄰居查德在一個風很大的下午在湖邊玩耍時不幸被一棵倒下的樹砸中身亡。當時有一位醫(yī)生在場，但未能救活他。我參加了他的葬禮，并多次拜訪了他悲痛欲絕的父母。這件事和他的記憶一直伴隨著我，讓我很早就認識到當前醫(yī)學的局限性，以及如何面對悲傷。
我在猶太社區(qū)中心上幼兒園，之后進入公立學校。我從小就對生物學充滿興趣，完全著迷于器官系統(tǒng)的工作原理。我閱讀了所有能找到的書籍，在家研究一本生物學百科全書，這本書如今已被我傳給了我的孩子們。小學時，我得到機會參加了天才教育項目（GATE）的生物學特別課程，從解剖豬心到構建肺功能模型，我熱愛這些課程和實驗的每一刻。
教患有唐氏綜合癥的孩子滑冰
我對神經(jīng)科學的興趣始于滑冰。我從小一直練習花樣滑冰，到初中時每周花大約35小時在冰上。母親在我七年級時問我，除了滑冰，我打算做些什么來讓世界變得更美好。她建議我或許可以做出比完成雙周跳和完美貝爾曼旋轉更大的貢獻。當時我除了滑冰外沒有太多其他技能，于是決定啟動一個項目，教有發(fā)育障礙的孩子們滑冰。我與當?shù)氐囊晃惶厥饨逃蠋熀献?，招募有興趣的家庭，并從我們滑冰場的一位明星滑冰運動員那里獲得了一小筆資金。我開始每周一次教患有唐氏綜合癥和其他發(fā)育障礙的小學生滑冰。我熱愛教這些孩子，這個項目對我來說比自己的滑冰更重要。我對這些孩子大腦的不同發(fā)育方式感到著迷，他們雖然有一些智力和運動障礙，但往往在情感和社交方面表現(xiàn)出色。這讓我更加堅定了成為一名醫(yī)生的決心，可能專注于神經(jīng)學和神經(jīng)科學。
然而，高中時的一次糟糕經(jīng)歷幾乎讓我放棄了這條道路。我在高中生物課上表現(xiàn)不佳，第一次考試成績不理想，于是我去找老師請教學習方法。然而，老師沒有回答我的問題，反而拍拍我的手臂說：“別擔心，親愛的，很少有女性有科學頭腦?！?/p>
我深受打擊。我沒有意識到這句話的偏見，反而以為他是善意地告訴我我不夠聰明。我承認，我相信了他的話，并在某種程度上放棄了努力。那門生物課最終成績不佳，但化學和物理成績要好得多，人文學科也很出色。高中期間，我繼續(xù)教有發(fā)育障礙的孩子滑冰，并創(chuàng)立了第二個項目，將有發(fā)育障礙的學生與主流班級的志愿者學生配對，一起共進午餐、參加足球比賽和學校舞會，以擴大他們的社交機會和體驗。我仍然致力于從事“幫助”他人的職業(yè)，但由于那次糟糕的生物課經(jīng)歷，我高中畢業(yè)時認為自己可能需要選擇醫(yī)學以外的道路。
我進入了紐約州北部的瓦薩學院，這是一所小型文理學院。新生入學時需要寫一篇關于自己興趣和計劃的文章，我寫到了自己對醫(yī)學的長期興趣，但也表示愿意考慮其他選擇。我非常幸運地被分配給了凱特·薩斯曼（Kate Susman）作為我的預科導師，她是一位神經(jīng)科學家，后來成為了我的本科研究導師。在我們第一次見面討論新生課程時，她注意到了我成績單上的異常成績，并問我高中生物課發(fā)生了什么。我回答說：“哦，我只是沒有科學頭腦?！彼怃J地看著我說：“誰告訴你的？！”我解釋了情況，她說：“你遇到了一個非常糟糕的老師。我們這里很好，我會幫你解決這個問題。報名上我的生物課吧。”那一刻讓我重新回到了正軌。我主修生物學，選修了醫(yī)學預科課程，并與凱特一起進行神經(jīng)科學研究。我在瓦薩學院茁壯成長，熱愛所有的科學和數(shù)學課程，同時也喜歡文學、詩歌、哲學、歷史和經(jīng)濟學的課程。我在瓦薩的時光鞏固了我對科學的熱愛，給了我信心，讓我相信自己可以在科學領域取得成功，并磨練了我的批判性思維能力。1998年，我以優(yōu)異成績畢業(yè)，以第一作者發(fā)表了一篇關于缺氧/低血糖后海馬CA1神經(jīng)元蛋白質合成失敗機制的論文，并被我的第一志愿——斯坦福大學錄取。
進入斯坦福大學后，我做的第一件事就是在課余時間找到一個神經(jīng)科學實驗室進行研究。我沒有申請MD-PhD聯(lián)合項目，很快就后悔了。于是，我在醫(yī)學院的第一年申請了神經(jīng)科學博士項目，并在NIH獎學金的資助下完成了自己的MD和PhD項目。這條非傳統(tǒng)的道路讓我可以推遲一年開始博士研究，以便在全身心投入博士論文工作之前完成大部分的臨床輪轉。事實證明，這是一個明智的決定：在2000-2001年的臨床輪轉期間，我確認了自己從事神經(jīng)學的計劃，遇到了我的丈夫卡爾·戴瑟羅斯（Karl Deisseroth）（他當時是精神病科的實習生，而我是神經(jīng)科的實習醫(yī)生），并找到了靈感，促使我選擇了博士論文的研究方向。
在臨床輪轉期間，我照顧了一位因接受顱腦放射治療轉移性乳腺癌而遭受嚴重認知障礙的患者。我找不到任何明確的解釋來說明這種癌癥治療常見且嚴重的副作用，于是我想了解其背后的神經(jīng)生物學機制。我選擇了西奧·帕爾默（Theo Palmer）作為我的博士導師，他當時是助理教授，研究海馬神經(jīng)發(fā)生。在西奧的實驗室里，我研究了顱腦放射治療對海馬神經(jīng)發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)即使是相對低劑量的放射治療也會嚴重損害海馬中新神經(jīng)元的生成，但這并不是因為神經(jīng)干細胞群丟失，而是因為放射治療導致了支持海馬干細胞功能的微環(huán)境的嚴重破壞。海馬小膠質細胞的持續(xù)反應狀態(tài)是這種微環(huán)境擾動的根本原因，小膠質細胞通過IL-6信號傳導阻止海馬干細胞完全分化為成熟的神經(jīng)元。我們還發(fā)現(xiàn)，其他免疫挑戰(zhàn)也足以引起相同的細胞失調。這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，因為當時小膠質細胞僅被認為在大腦和脊髓的先天免疫反應中起作用。我們現(xiàn)在知道，小膠質細胞在健康的神經(jīng)發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和可塑性中起著高度專業(yè)化的作用，但在當時（2001-2004年），小膠質細胞能夠影響細胞神經(jīng)可塑性機制的想法是非常新穎的。這項工作發(fā)表在2002年和2003年的《自然醫(yī)學》和《科學》雜志上，為顱腦放射治療中的海馬保護策略提供了理論基礎，臨床試驗證明這些策略可以改善認知結果，現(xiàn)已成為標準治療。這也鞏固了我對神經(jīng)元-膠質細胞相互作用的持續(xù)興趣，我的實驗室至今仍在研究這一領域。
在全身心投入實驗室工作之前，我先完成了主要的臨床輪轉，這使我在博士期間能夠每周在保羅·費舍爾（Paul Fisher）的兒科神經(jīng)腫瘤學診所進行“連續(xù)性門診”，他是我二十多年來重要的臨床導師。正是在這些門診中，我第一次遇到了患有彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質瘤（DIPG）的孩子，這是兒童中最常見的高級別膠質瘤，也是兒童癌癥相關死亡的主要原因。我對這種癌癥的普遍致命性和對其研究的完全缺乏感到震驚。當時，人們對DIPG幾乎一無所知，也沒有人研究它，部分原因是缺乏實驗模型。DIPG通常發(fā)生在兒童中期，發(fā)病高峰在6歲。值得注意的是，所有兒童膠質瘤都表現(xiàn)出這種年齡和位置的特異性。我記得保羅有一天對我說：“如果你告訴我患者的年齡，我就能告訴你他們的膠質瘤在哪里?！盌IPG——以及所有兒童膠質瘤——似乎是一種神經(jīng)發(fā)育失調的疾病，我認為可以從神經(jīng)發(fā)育的角度來研究這些癌癥。我也覺得DIPG如此可怕，以至于我不能回避它，我必須嘗試理解它，并最終找到治療的方法。
但首先，我必須成為一名神經(jīng)學家。我于2004年從醫(yī)學院和研究生院畢業(yè)，并進入了哈佛大學神經(jīng)學項目，在馬薩諸塞州總醫(yī)院和布萊根婦女醫(yī)院接受住院醫(yī)師培訓。在住院期間，我照顧了許多腦腫瘤患者，并注意到一些現(xiàn)有知識無法解釋的現(xiàn)象。我不能從這些臨床觀察中得出結論，但這些觀察讓我開始思考腦癌中活動調節(jié)的神經(jīng)可塑性機制：
1. 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風或炎癥性脫髓鞘，會導致受影響腦區(qū)的嚴重功能障礙。但新診斷的膠質瘤患者，即使腫瘤影響了大腦的很大區(qū)域，通常也只是在癲癇發(fā)作后走進急診室，只有輕微的其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。腦癌是一種獨特的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而不是一種主要的破壞性疾?。?/p>
2. 高級別膠質瘤似乎發(fā)生在最聰明的大腦里。那些聰明、有創(chuàng)造力、善良的人……這些人的MRI掃描顯示他們患有膠質母細胞瘤。似乎癌癥的“種子”需要富含神經(jīng)可塑性機制的“土壤”才能真正茁壯成長；
3. 就像兒童膠質瘤在特定年齡和特定神經(jīng)解剖位置發(fā)生的可預測模式一樣，成人高級別膠質瘤也傾向于發(fā)生在大腦中風或創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)功能恢復最好的區(qū)域，這再次表明其與可塑性機制的關系；
4. 膠質瘤通常發(fā)生在或復發(fā)于對患者特別重要的大腦區(qū)域，比如教授的語言皮層或芭蕾舞演員的小腦蚓部。這種“專業(yè)特異性”的膠質瘤發(fā)生/復發(fā)模式似乎既殘酷又可能在機制上具有重要意義。這些來自患者的教訓讓我開始思考神經(jīng)系統(tǒng)本身在腦癌病理生理學中的作用。
卡爾和我在2007年6月結婚，我們的兒子亞歷山大于2008年6月出生，就在我完成住院醫(yī)師培訓后不久。我回到斯坦福大學，在保羅·費舍爾的指導下完成了兒科神經(jīng)腫瘤學的臨床研究，同時與菲利普·比奇（Philip Beachy）一起進行了發(fā)育和腫瘤信號通路的博士后研究。我們的兒子哈德森在2010年，也就是我臨床研究的第二年出生。在臨床研究期間生孩子并不容易，但完全可行。我的母親住在附近，給了我很大的幫助，我也能夠向我的導師們請求所需的靈活性。最重要的是，保羅·費舍爾為我的研究助理提供了資金，幫助我在實驗室里多了一雙手，并支持了研究助理的職業(yè)發(fā)展。這位研究助理是一位才華橫溢的斯坦福學生摩根·弗雷雷特（Morgan Freret），她在攻讀神經(jīng)科學MD和PhD之前休學了一年。（我現(xiàn)在為實驗室里的每一位新父母提供這種配對研究助理的概念。）我們的兩個女兒艾瑪（2012年）和索菲（2016年）出生時，我已經(jīng)是助理教授。
我想特別指出——尤其是對任何年輕女性讀者——我也收到了許多來自善意人士的未經(jīng)請求的評論，說我無法在科學和醫(yī)學事業(yè)中平衡母親的角色，至少不能有一個“大事業(yè)”，當然也不能有多個孩子。從高中生物老師那里學到了重要的一課后，我完全忽略了這些不受歡迎的建議，并告訴自己他們不知道——也不可能知道——我能夠平衡什么。我盡力忽略那些與生孩子和做科學相關的隱性和顯性偏見的“噪音”。非常幸運的是，這些負面信息從未來自我的直接導師或密切合作者，這讓我更容易繼續(xù)工作并向前邁進。
在整個住院醫(yī)師培訓期間，我一直在思考DIPG，并致力于研究它。菲利普·比奇允許我加入他的實驗室，從腦干發(fā)育的角度研究DIPG——盡管當時沒有實驗性的DIPG模型系統(tǒng)。在研究正常腦干發(fā)育以確定DIPG的細胞起源的同時，我也需要建立一種研究這種癌癥的方法。一個主要挑戰(zhàn)是DIPG——一種彌漫性浸潤腦干的癌癥——無法切除，當時幾乎從未進行活檢。作為博士生，我學會了在死后早期培養(yǎng)人類海馬干細胞，并獲得了監(jiān)管批準，可以在患者及其家人愿意在死后捐贈腫瘤組織的情況下應用該技術培養(yǎng)DIPG。在我臨床研究的早期，我照顧了一位5歲的DIPG患兒。他的父母詢問是否可以在他去世后捐獻他的器官。雖然癌癥患者的組織捐獻受到限制，但我解釋說我可以安排角膜捐獻……他們也可以捐獻他的腫瘤用于研究。他們愿意這樣做，除了他的角膜捐獻用于移植外，他的腫瘤捐獻使我們建立了第一個DIPG細胞培養(yǎng)和異種移植模型。他的故事在DIPG家長社區(qū)中傳播開來，很快又有幾個家庭聯(lián)系我進行腫瘤捐獻。我廣泛分享了這些患者來源的DIPG模型，這些孩子的腫瘤培養(yǎng)物和異種移植模型已成為DIPG研究的主要工具，許多新科學家也進入了這一領域。有了研究這種癌癥的方法，再加上對整個兒童期腦干神經(jīng)前體細胞的研究，以及認識到兒童膠質瘤發(fā)病的時空模式與發(fā)育髓鞘形成的時空模式很好地對應，我確定了一種早期的少突膠質細胞前體細胞可能是DIPG的細胞起源。這令人驚訝，因為許多膠質瘤的星形細胞特征導致了歷史上“星形細胞瘤”的名稱，當時人們認為這些癌癥起源于星形細胞譜系。我的實驗室和其他幾個實驗室隨后證實了早期少突膠質細胞前體細胞是DIPG和許多其他形式膠質瘤的細胞起源。
我于2011年11月開始在斯坦福大學擔任終身教職并建立了獨立實驗室。我對DIPG、其在少突膠質細胞譜系中的神經(jīng)發(fā)育起源以及膠質瘤與神經(jīng)可塑性之間聯(lián)系的思考促使我在實驗室中開始了兩個平行的研究方向，試圖了解神經(jīng)元活動如何影響正常的少突膠質細胞前體細胞和惡性膠質瘤。當時，神經(jīng)元活動可以影響髓鞘形成的想法是有爭議的，因為尚未通過體內(nèi)直接活動調節(jié)來證明這一點。我們使用體內(nèi)光遺傳學方法直接調節(jié)額葉皮層投射神經(jīng)元的活動，并給予胸苷類似物Edu標記在光遺傳學刺激時增殖的細胞。我們在健康小鼠和攜帶患者來源的兒童膠質母細胞瘤異種移植的小鼠中進行了這項實驗。
我們發(fā)現(xiàn)，在健康小鼠中，神經(jīng)元活動導致了特定環(huán)路和神經(jīng)元亞型特異性的少突膠質細胞前體細胞增殖、新少突膠質細胞的生成以及髓鞘形成的變化，這些變化調節(jié)了神經(jīng)環(huán)路功能并影響了行為。這項研究（Gibson et al., 2014 Science）——由我非常幸運地招募到新實驗室的博士后研究員艾琳·吉布森（Erin Gibson）領導——解決了該領域的爭議。在這一發(fā)現(xiàn)之后，關于髓鞘可塑性的研究迅速增加，復制并擴展了這些發(fā)現(xiàn)。我的實驗室很大一部分繼續(xù)研究髓鞘可塑性、其潛在的分子機制以及對健康和疾病中環(huán)路功能的影響。
與此同時，我們使用相同的模型，但在額葉皮層和胼胝體中浸潤的患者來源的兒童膠質母細胞瘤中進行了實驗。我們發(fā)現(xiàn)，就像它們的正常對應物一樣，惡性膠質瘤細胞在額葉皮層投射神經(jīng)元活動增加時增殖并生長，首次證明了大腦活動可以影響腦癌的生長（Venkatesh, Johung, et al., 2015 Cell）。這項初步工作由兩位研究生Humsa Venkatesh和Tessa Johung領導。神經(jīng)元活動調節(jié)膠質瘤生長的第一類機制是活動調節(jié)的分泌性旁分泌因子。一項無偏篩選顯示，這些影響膠質瘤生長的旁分泌因子包括BDNF（它在髓鞘可塑性中起類似作用），以及——出乎意料地——突觸粘附分子neuroligin-3（NLGN3）的脫落形式。
NLGN3不僅促進了膠質瘤的生長，我們還發(fā)現(xiàn)它是膠質瘤生長所必需的。這也非常出乎意料，促使我們研究了NLGN3暴露后膠質瘤細胞的基因表達變化。我們發(fā)現(xiàn)了一些變化，包括許多突觸相關基因的顯著上調。這讓我感到震驚，我想知道癌細胞是否可能形成突觸，膠質瘤的彌漫性和廣泛浸潤模式是否反映了癌癥與神經(jīng)環(huán)路的整合。我們知道正常的少突膠質細胞前體細胞是突觸后細胞，原因尚不完全清楚，因此認為膠質瘤細胞也可能這樣做并不牽強。
使用免疫電鏡、膜片鉗電生理學和表達在人類膠質瘤細胞中的基因編碼鈣指示劑，我們發(fā)現(xiàn)膠質瘤確實通過真正的神經(jīng)元-膠質瘤突觸整合到神經(jīng)環(huán)路中。這些惡性突觸的結構和電生理證據(jù)是明確的。我們發(fā)現(xiàn)的第一類突觸是由鈣通透性AMPA受體介導的，藥理學或遺傳學阻斷膠質瘤細胞中的這些AMPA受體介導的突觸顯著減少了腫瘤的生長。重要的是內(nèi)向電流——我們發(fā)現(xiàn)膜去極化本身通過電壓敏感機制促進膠質瘤生長，我們正在努力闡明這些機制。這是一種截然不同的思考腦癌的方式。因此，當?shù)弥笪餮蟊税兜母ヌm克·溫克勒（Frank Winkler）實驗室也發(fā)現(xiàn)了完全相同的事情時，我感到非常欣慰。我們向同一位編輯提交了論文，并于2019年在《自然》雜志上背靠背發(fā)表了關于神經(jīng)元-膠質瘤突觸的論文。
與同事David Gutmann、Shawn Hervey-Jumper、Richard Drexler、Jasia Mahdi and Frank Winkler在神經(jīng)腫瘤學會會議上
越來越清楚的是，膠質瘤劫持了正常神經(jīng)發(fā)育和可塑性的機制，以結構上和電學上整合到其侵入的神經(jīng)環(huán)路中。在博士后研究員凱瑟琳·泰勒（Kathryn Taylor）、塔拉·巴倫（Tara Barron）和理查德·德雷克斯勒（Richard Drexler）的領導下，我們發(fā)現(xiàn)膠質瘤利用經(jīng)典突觸可塑性機制增強了這些惡性突觸的強度（Taylor et al., 2023 Nature），并且其他類型的神經(jīng)元也與膠質瘤細胞形成突觸——所有這些突觸都促進癌癥生長（Barron et al., 2025 Nature; Drexler et al., 2024 BioRxiv）。與華盛頓大學的戴維·古特曼（David Gutmann）合作，博士后研究員潘元（Yuan Pan）發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動甚至在某些膠質瘤的形成中起作用（Pan et al., 2021 Nature）。與Humsa合作——她現(xiàn)在在哈佛大學擔任獨立教職——我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元-癌癥突觸不僅限于膠質瘤，也發(fā)生在腦轉移瘤中（Savchuck et al., 2023 BioRxiv），弗蘭克的團隊也獨立發(fā)現(xiàn)了這一點（Vankataramani et al., 2024 BioRxiv）。關于神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的研究熱潮已經(jīng)牢固確立了癌癥神經(jīng)科學的新領域（Monje...Winkler2020 Cell, Winkler.. Monje 2023 Cel）。我們，以及許多其他人，正在努力將這些見解轉化為患者的利益。
能夠在神經(jīng)科學和神經(jīng)病學領域度過我的職業(yè)生涯，是一種巨大的榮幸。我非常感激每天都能去工作，研究大腦的美麗與復雜，并照顧腦癌患者，向他們學習，也為他們學習。在我們努力理解癌癥神經(jīng)科學的真相和實用價值時，我希望所獲得的知識能夠減輕痛苦，并延長那些面對這種可怕疾病的人的生命。
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