近日
西安電子科技大學生命科學技術(shù)學院
王忠良教授團隊
在材料類TOP期刊
Advanced Materials
（中國科學院I區(qū)，影響因子27.4）
發(fā)表了題為Engineered Bacteria ManipulateCysteine Metabolismto Boost Ferroptosis-BasedPancreatic DuctalAdenocarcinoma Therapy的研究論文
論文第一通訊單位為西安電子科技大學
合作單位包括
中國科學院過程工程研究所
和空軍軍醫(yī)大學
論文第一作者為生命科學技術(shù)學院
青年教師喬晁強
論文通訊作者為生命科學技術(shù)學院
王忠良教授、張瑞麗副教授
及中科院過程工程研究所
生化工程國家重點實驗室魏煒研究員
該研究圍繞胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）
難治的臨床問題
提出了一種微生物仿生治療策略
通過工程化益生菌調(diào)控半胱氨酸代謝
誘導(dǎo)鐵死亡
從而有效抑制腫瘤生長
由KRAS基因突變驅(qū)動的
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）代謝重編程
是導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌化療耐藥性
的重要因素
然而
KRAS突變所引起的代謝改變
也帶來了一些獨特的代謝“弱點”
尤其是“鐵死亡”（一種鐵依賴性的
脂質(zhì)過氧化反應(yīng)介導(dǎo)的細胞死亡形式）
這為利用這些代謝弱點
來治療胰腺導(dǎo)管腺癌
提供了一個有前景的新思路
然而
PDAC細胞通過多重代謝通路
建立起了堅固的自我保護體系
使“鐵死亡”難以有效觸發(fā)
基于此
研究團隊通過臨床樣本的轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)
PDAC耐受鐵死亡的根源
與半胱氨酸代謝密切相關(guān)
但現(xiàn)有半胱氨酸代謝干預(yù)策略
存在靶向性不足和代謝補償效應(yīng)等問題
受自然界硫循環(huán)的啟發(fā)
團隊利用非致病性大腸桿菌
構(gòu)建了智能工程菌（ZZY@RM）
通過缺氧響應(yīng)元件
精準調(diào)控胱硫醚裂解酶（CGL）表達
實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境特異性半胱氨酸耗竭
實驗結(jié)果表明
該工程菌能夠持續(xù)且長效分解
胞內(nèi)外半胱氨酸
瓦解GPX4-GSH等腫瘤鐵死亡防御系統(tǒng)
從而誘導(dǎo)PDAC強效鐵死亡
智能工程菌（ZZY@RM）的構(gòu)建與作用原理示意圖
ZZY@RM在皮下移植瘤、原位模型
及患者來源異種移植（PDX）模型中
均證實顯著療效
腫瘤抑制率超90%
生存期延長2倍以上
機制研究表明
工程菌不僅能重塑腫瘤免疫微環(huán)境
促進M1型巨噬細胞極化
還可通過免疫原性細胞死亡激活適應(yīng)性免疫
該成果為開發(fā)
代謝干預(yù)-免疫調(diào)控協(xié)同的抗癌療法
開辟了新路徑
ZZY@RM在小鼠PDX模型中的治療效果
胰腺癌治療一直被視為
醫(yī)學領(lǐng)域的“最后堡壘”
本研究聚焦于
PDAC鐵死亡防御網(wǎng)絡(luò)的中樞
——半胱氨酸代謝
創(chuàng)新性地利用工程化細菌
對腫瘤半胱氨酸代謝
實現(xiàn)有效且持續(xù)的封鎖
成功誘導(dǎo)了腫瘤細胞的鐵死亡
這不僅為胰腺癌的精準治療
帶來“新武器”
也證實了在合成生物學技術(shù)的支持下
活體細菌型藥物在效率、持續(xù)性
以及代謝調(diào)控精確性方面的
不可替代優(yōu)勢
相信在更多交叉學科的持續(xù)協(xié)作下
工程菌療法有望為
更多頑固腫瘤帶來突破性的治療可能
守護健康，西電人在行動！
來源 / 生命科學技術(shù)學院
通訊員 / 喬晁強
排版 / 薛孟涵
編輯 / 王冠玉
責編 / 王 格
出品 / 黨委宣傳部〔融媒體中心〕
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