引言：隨著對ADC藥物關(guān)注熱度以及附帶吸金能力的增加，很多公司為了上桌吃飯，開始對自家管線進行差異化布局。
這里面不乏把ADC拓展到非腫瘤領(lǐng)域。而紅得發(fā)紫的“自免”自然是ADC藥物在腫瘤外適應(yīng)癥的最好搭檔。
目前，在探索使用ADC在治療的多種自免疾病涵蓋了類風濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、系統(tǒng)性硬化癥和潰瘍性結(jié)腸炎等。
當然了，自免疾病千千萬，非得做差異化不可的話，總還是能選一款！
ADC+自免，目前的情形，一句話可以涵蓋：“懦夫從不啟程，弱者死于路中！”
01
ADC治療自免的機理
自免是由免疫反應(yīng)功能失調(diào)驅(qū)動的，最終自身免疫系統(tǒng)會錯誤地攻擊自身組織，而引起發(fā)病。
自免的傳統(tǒng)療法包括全身免疫抑制，靶向抗體和小分子藥物等。這些療法可能導致嚴重的副作用和感染。
ADC具有精準靶向性，可通過選擇性消耗致病免疫細胞或調(diào)節(jié)特定信號通路提供不同的方法。（《》）
02
在研自免ADC管線有哪些？
2.1 ABBV-3373——TNF ADC
ABBV-3373是艾伯維開發(fā)的用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的ADC， 通過將阿達木單抗偶聯(lián)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑 (GRM)而成。
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期試驗中，在12周時，該ADC藥物顯示出與阿達木單抗相似的療效。
該研究在14個中心招募了48名RA患者隨機接受靜脈注射 (IV) ABBV-3373（n=31）100毫克，隨后皮下注射安慰劑，或皮下注射80毫克阿達木單抗（n=17），隨后靜脈注射安慰劑，每隔一周給藥一次。
ABBV-3373目前已經(jīng)被停掉。有意思的是，在實驗中，雖然和阿達木單抗效果相當，但是劑量卻要比阿達木單抗高（100mg VS 80mg）。不知道這個劑量換算成TNFa的結(jié)合抗體數(shù)是否相等。
但無論如何，從第一性原理來判斷，阿達木偶聯(lián)的藥物，在RA中似乎起作用不大！
2.2 CD6 ADC
CD6是T細胞表達的蛋白，是靶向介導自免相關(guān)疾病的，T細胞的靶點。
一項研究報道了CD6-ADC的開發(fā)數(shù)據(jù)，該ADC將MMAE與一種靶向T細胞表面標志物CD6的mAb偶聯(lián)。
藥物設(shè)計的邏輯很清晰，盡管CD6在所有T細胞上均表達，但只有活化的（致病性）T細胞會劇烈分裂，因此易受抗有絲分裂MMAE介導的CD6-ADC殺滅。
在動物模型中（2種自身免疫性葡萄膜炎模型和1種移植物抗宿主病模型），CD6-ADC的效果明顯。
研究證據(jù)表明，CD6-ADC可以進一步開發(fā)為一種潛在的治療劑，用于選擇性消除致病性T細胞和治療T細胞介導的疾病。
2.3 CD45 ADC
Magenta therapeutics（后被Dianthus Therapeutics兼并）在2019年報告了CD45-ADC臨床前數(shù)據(jù)。
在三種自身免疫性疾病模型中（包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥和炎性關(guān)節(jié)炎），使用公司研發(fā)的CD45-ADC單劑量治療成功實現(xiàn)了免疫重置。
CD45-ADC在多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性硬化癥和炎性關(guān)節(jié)炎的臨床前研究中顯示出顯著的療效，其免疫重置能力和單劑量治療的特點為這些難治性疾病提供了新的治療方向，同時避免了傳統(tǒng)治療中的化療或放療相關(guān)毒性。
2.4 VISTA ADC
Lifordi Immuno基于ADC的平臺，設(shè)計了靶向VISTA的ADC：LFD-200。
臨床前研究表明，該ADC的半衰期短，免疫細胞駐留時間長，并且能夠在這些細胞內(nèi)長時間發(fā)揮免疫抑制功能，而不會產(chǎn)生與全身遞送相關(guān)的毒性。
03
自免ADC的開發(fā)難點
除了上述的藥物外，還有大量的臨床前研究，不再一一贅述。對于一些小型的Biotech，以及需要找到差異化“彎道超車”策略的ADC團隊來說，自免是值得考慮的領(lǐng)域！
“ADC重磅炸彈，寧有種乎？”
自免和腫瘤的最大不同是腫瘤需要快速殺死腫瘤細胞，而自免疫需要更精細地調(diào)節(jié)免疫細胞，因此需要謹慎的臨床前和臨床研究設(shè)計。
基于上述的臨床痛點，使用ADC治療自身免疫性疾病的最大問題之一在于選擇合適的靶點。
自身免疫性疾病通常是全身性的，識別僅在致病相關(guān)的免疫細胞上表達的靶蛋白對于避免脫靶效應(yīng)至關(guān)重要。
此外，ADC中使用的免疫調(diào)節(jié)有效載荷應(yīng)在功效與安全性之間取得平衡，以避免意外抑制更廣泛的免疫系統(tǒng)。
還有一些常見的藥物開發(fā)挑戰(zhàn)需要克服，包括優(yōu)化給藥方案和降低免疫原性等。
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