▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯
腦轉移已成為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）臨床實踐中日益嚴峻的挑戰(zhàn)。相關研究數(shù)據(jù)顯示，大約10%的NSCLC患者初診時即存在腦轉移，而26%~53%的患者在病程中進展為腦轉移。NSCLC腦轉移患者往往預后不良，若治療不及時會導致病情迅速惡化。NSCLC腦轉移的治療大致可分為神經(jīng)癥狀控制和針對腦轉移瘤處理兩部分，前者包括降低顱內(nèi)壓、改善水腫、防治癲癇、改善神經(jīng)癥狀等，后者指局部手術、放療和全身用藥（如靶向治療、化療、免疫治療等）。
2025年歐洲肺癌大會（ELCC）正在法國巴黎如火如荼地召開，會議期間發(fā)布了兩項關于卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療NSCLC腦轉移的研究數(shù)據(jù)，分別為中山大學腫瘤防治中心陳麗昆教授團隊領銜的CAP-BRAIN研究、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊領銜的CTONG 2003研究。此外，作為卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療NSCLC腦轉移的系列研究，由浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授團隊領銜的C-Brain研究結果，也在今年1月發(fā)表于《柳葉刀-腫瘤學》。
這三項研究均探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合不同治療方式對初診腦轉移的治療效果，證據(jù)逐層遞進，從化免療法到進一步探索聯(lián)合腦部局部放療，接續(xù)CTONG 2003隨機對照研究驗證有效性，充分證實了免疫聯(lián)合治療在初診腦轉移患者中的療效和安全性：
CAP-BRAIN研究：支持卡瑞利珠單抗+培美曲塞+卡鉑可作為晚期非鱗NSCLC腦轉移患者的一線治療方案；
C-Brain研究：證實了腦部放療+卡瑞利珠單抗+鉑類雙藥化療的策略，對于NSCLC腦轉移患者具有良好的治療效果和可控的安全性特征；
CTONG 2003研究：證實卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療一線治療NSCLC腦轉移，優(yōu)于安慰劑聯(lián)合放化療治療。
《醫(yī)學新視點》為讀者介紹這三項研究，并特別邀請廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授深度點評這三項系列研究。
專家解讀
藥明康德內(nèi)容團隊：能否請您分享下CTONG 2003研究的設計初衷和背景？
吳一龍教授：此前，多項臨床研究已證實，以PD-(L)1抑制劑為基礎的一線治療方案可顯著延長驅動基因陰性晚期NSCLC患者的生存期。然而，臨床研究通常設置的入組條件較為嚴格，有癥狀的腦轉移患者常常被排除在外，這使得免疫治療在該患者群體中缺乏較為明確的應用證據(jù)。放療是NSCLC腦轉移的標準治療手段，有研究提示，放療聯(lián)合免疫治療或可通過釋放損傷相關分子模式（DAMPs）和細胞因子，增強新抗原呈遞，進而增強抗腫瘤免疫反應。因此，將放療與免疫治療聯(lián)合應用或可作為NSCLC腦轉移患者的一種潛在治療手段，但目前針對該聯(lián)合模式的前瞻性證據(jù)仍較為缺乏。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC，中位總生存期（OS）超過27個月，近1/3患者生存期突破5年。相較對照組采用卡瑞利珠單抗一線治療，5年無進展生存率（PFS）提升達13.1%，5年OS率提升達11.9%。在晚期NSCLC的一線治療探索中取得了令人滿意的結果。近期發(fā)表在《柳葉刀-腫瘤學》的CAP-BRAIN研究的初步數(shù)據(jù)提示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療無癥狀或腦轉移可控的晚期非鱗NSCLC療效良好。但尚缺乏隨機對照的前瞻性研究進一步驗證，卡瑞利珠單抗與放療和化療聯(lián)合使用的療效和安全性，基于此，我們團隊設計開展了首個評價卡瑞利珠單抗治療初診NSCLC腦轉移患者的隨機對照研究（CTONG 2003研究）。
藥明康德內(nèi)容團隊：CTONG 2003研究中，相比于研究整體人群（無論是否放療）的PFS數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗+放化療顱內(nèi)無進展生存期（iPFS）數(shù)據(jù)優(yōu)勢更突出，如何看待這一結果？
吳一龍教授：CTONG 2003研究主要終點iPFS和PFS顯示，卡瑞利珠單抗組在延緩顱內(nèi)和全身疾病進展方面均具有優(yōu)勢，也為臨床實踐帶來啟示，提示對于驅動基因陰性晚期NSCLC腦轉移患者，也可在一線采取免疫聯(lián)合化療的模式進行治療。而在接受顱內(nèi)放療的亞組人群中，卡瑞利珠單抗組的中位iPFS長達19.1個月，明顯優(yōu)于對照組（9.9個月），中位PFS也取得了4.5個月的提升，降低顱內(nèi)進展風險達58%。該結果提示免疫治療聯(lián)合化療及放療方案，可有效改善腦轉移患者的臨床結果。在伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的亞組人群中，卡瑞利珠單抗組的療效獲益似乎更為明顯，PFS HR低至0.15，降低顱內(nèi)進展風險達85%。這一結果可能部分歸因于該類患者相較無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者接受放療率更高（87.0%
vs.64.9%）。該結果提示這一聯(lián)合策略在控制腦轉移方面具有潛在優(yōu)勢，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案中加用放療，有望進一步提升晚期NSCLC腦轉移患者獲益，特別是在顱內(nèi)療效上獲益或將更為顯著。
藥明康德內(nèi)容團隊：對于初診腦轉移的NSCLC患者的治療，CAP-BRAIN、C-Brain、CTONG 2003進行了不同探索，綜合三項研究來看，免疫聯(lián)合治療策略對臨床實踐有何指導價值？
吳一龍教授：CAP-BRAIN（聯(lián)合化療）、C-Brain（聯(lián)合化療+腦局部放療）、CTONG 2003（聯(lián)合化療+腦局部放療且有安慰劑組對照）是針對初診腦轉移NSCLC的三項前瞻性研究。其中由陳麗昆教授團隊開展的CAP-BRAIN研究是較早探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在非小細胞腦轉移患者群體的前瞻性研究，初步驗證了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在該患者群體中的有效性。而范云教授團隊開展的C-Brain研究，將臨床上廣泛應用的腦部局部放療與卡瑞利珠單抗和化療相聯(lián)合，通過C-Brain這一單臂2期臨床研究驗證了放化免聯(lián)合療法的更佳的有效性與安全性。CTONG 2003研究則是首個評價卡瑞利珠單抗治療初診NSCLC腦轉移患者的隨機對照研究，證實了腦轉移患者確實能從放化免聯(lián)合療法中獲益。三項研究層層遞進，證實了卡瑞利珠單抗在初診腦轉移患者群體中療效卓越，安全性良好。基于以上前瞻性研究證據(jù)，卡瑞利珠單抗有望成為初診伴腦轉移NSCLC患者的首選藥物。
研究簡介
CAP-BRAIN研究：探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療NSCLC腦轉移患者有效性
CAP-BRAIN研究是一項多中心、開放標簽、單臂、2期臨床研究，納入中國7家醫(yī)學中心的NSCLC腦轉移患者45例（均為非鱗狀NSCLC且不存在
EGFR
ALK突變）。
圖片來源：ELCC
患者接受卡瑞利珠單抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）+卡鉑（AUC 5），21天為一個周期，共4個周期，而后接受卡瑞利珠單抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）維持治療，每21天為一個周期，直至患者病情進展、出現(xiàn)不可接受的藥物毒性或死亡。本次更新的數(shù)據(jù)截至2024年9月11日，中位隨訪時間為37.4個月，結果顯示：
顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為57.5%（95%CI：40.9%~73.0%）、顱外客觀緩解率（eORR）為50.5%（95%CI：33.8%~66.2%）、整體客觀緩解率（ORR）為47.5%（95%CI：31.5%~63.0%）；
中位iPFS為8.4個月（95%CI：6.2個月~尚未達到）、整體中位PFS為7.2個月（95%CI：4.5個月~21.0個月）；
45例患者中，29例患者死亡，中位OS為18.4個月（95%CI：10.3個月~29.9個月），2年OS率和3年OS率分別為39.2%（95%CI：24.4%~54.0%）和33.4%（95%CI：18.7%~48.0%）。
研究團隊指出，在免疫聯(lián)合治療大背景下，未來有必要進一步探索免疫治療聯(lián)合其他治療的策略。
C-Brain研究研究：探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療治療NSCLC腦轉移
C-Brain研究是一項多中心、單臂、2期臨床研究，納入中國9家醫(yī)學中心新診斷的NSCLC腦轉移成人患者65例（50例為非鱗NSCLC、15例為鱗狀NSCLC），患者均無
EGFR、ALK
ROS1突變。
截圖來源：《柳葉刀-腫瘤學》
所有患者均接受立體定向放療或全腦放療+卡瑞利珠單抗（200 mg，每3周一次）+鉑類雙藥化療[非鱗NSCLC患者接受培美曲塞（500 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）/順鉑（75 mg/m2），而鱗癌NSCLC患者接受白蛋白結合型紫杉醇（260 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）/順鉑（75 mg/m2）]，共治療4~6個周期。待患者病情得到控制，則非鱗NSCLC患者則接受卡瑞利珠單抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）維持治療，每3周一次；鱗癌NSCLC患者接受卡瑞利珠單抗（200 mg）維持治療，每3周一次。截至2023年12月31日，中位隨訪時間14.1個月，研究結果顯示：
6個月PFS率為71.7%（95%CI：58.9%~81.1%），中位PFS為10.7個月（95%CI：7.5個月~15.7個月），iPFS為16.1個月（95%CI：13.0個月~尚未達到）；
中位OS為20.9個月（95%CI：13.8個月~27.7個月）；
iORR為78.5%（95%CI：66.5%~87.7%），顱內(nèi)疾病控制率為98.5%（95%CI：91.7%~98.3%）；
安全性方面，95%（62/65）患者發(fā)生治療相關不良事件，包括36例（55%）3或4級不良事件。多數(shù)治療相關不良反應可控且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
CTONG 2003研究：確證卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療一線治療NSCLC腦轉移有效性
CTONG 2003研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入既往未經(jīng)治療、無
EGFR突變和
ALK融合的NSCLC腦轉移成人患者60例。
圖片來源：ELCC
研究人員將患者以1：1的比例隨機分配至卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組和安慰劑聯(lián)合治療組，分別接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合治療：卡瑞利珠單抗（200 mg）/安慰劑+鉑類雙藥化療（每3周為一個周期，共4~6個周期）聯(lián)合或不聯(lián)合立體定向放療或全腦放療，隨后接受卡瑞利珠單抗（200 mg）/安慰劑聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至患者病情進展、出現(xiàn)不可接受的藥物毒性，最多治療31個周期；截至2024年8月19日，中位隨訪時間為21個月，研究結果顯示：
卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組的中位iPFS，顯著長于安慰劑聯(lián)合治療組（12.7個月
vs.
9.9個月），顱內(nèi)腫瘤進展或死亡風險降低55%（HR=0.45，95%，CI：0.21~0.96，P
=0.0351）。在大多數(shù)亞組中也觀察到了類似的趨勢。
▲卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組（藍色）和安慰劑聯(lián)合治療組（紅色）中位iPFS變化趨勢對比（圖片來源：ELCC）
整體中位PFS方面，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組優(yōu)于安慰劑聯(lián)合治療組（9.7個月
vs.
6.7個月，HR=0.57，95%CI：0.29~1.11，P
=0.0913）。在大多數(shù)亞組中也觀察到了類似的趨勢。在接受腦部放療的患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組中位iPFS（19.1個月
vs.
9.9個月，HR=0.42，95%CI：0.17~1.01，P
=0.0452）和整體中位PFS（11.2個月vs.
6.7個月，HR=0.42，95%CI：0.19~0.94，P
=0.0286）均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合治療組。卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組和安慰劑聯(lián)合治療組的iORR分別為56.3%和42.9%，顱內(nèi)持續(xù)緩解時間（DoR）分別為16.3個月和7.1個月；兩組整體ORR分別為65.6%和32.1%，持續(xù)緩解時間分別為16.3個月和7.1個月，DoR分別為8.9個月和4.2個月。
兩組患者霍普金斯詞語學習測驗（HVLT-R）評分均有所提高，提示兩組患者認知功能均有所改善；
兩組患者的簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）和生活質量評分方面均無統(tǒng)計學顯著差異，提示兩種治療策略均未對患者整體認知功能和生活質量產(chǎn)生不利影響。
安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率均超過15%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組和安慰劑聯(lián)合治療組的3級及以上治療相關不良事件發(fā)生率分別為65.6%和46.4%，主要為中性粒細胞計數(shù)減少和貧血。
小結
從這三項證據(jù)逐層遞進的研究結果來看，卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療治療初診腦轉移NSCLC患者具有良好的療效和可控的安全性。
專家簡介
吳一龍
腫瘤學教授、博士生導師
★ IASLC杰出科學獎獲得者
★ 中國醫(yī)師協(xié)會副會長
★ 廣東省醫(yī)師協(xié)會（GDMDA)會長
★ 廣東省人民醫(yī)院（GDPH）首席專家
★ 廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長
★ 中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）主席
★ 2018-2024年臨床醫(yī)學領域全球高被引科學家
★ 中國臨床腫瘤學會首任理事長，榮譽主席
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參考資料（可上下滑動查看）
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