【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示黃芪-莪術(shù)通過(guò)HIF-1α使腫瘤血管正?；瘜?duì)結(jié)腸癌抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。
【期刊簡(jiǎn)介】
【題目及作者信息】
Astragali Radix-Curcumae Rhizoma normalizes tumor blood vessels by HIF-1α to anti-tumor metastasis in colon cancer
背景
異常的腫瘤血管會(huì)顯著促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展，促使研究人員專注于使這些血管正?；乃幬镉糜谂R床治療。益氣藥黃芪和活血藥莪術(shù)的藥對(duì)組合（AC）顯示出顯著的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。然而，AC的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用與其在調(diào)節(jié)腫瘤血管重塑中的潛在作用之間的關(guān)聯(lián)值得進(jìn)一步探索。
目的
本研究旨在闡明AC誘導(dǎo)癌癥腫瘤血管正常化的機(jī)制。
方法
通過(guò)UPLC-MS/MS鑒定AC的潛在活性成分。使用CT26 Lucifer細(xì)胞系在BALB/c小鼠中建立CC原位移植模型，并使用IVIS成像、蘇木精和伊紅（H&E）染色和免疫組織化學(xué)評(píng)估AC的效果。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子生物學(xué)分析來(lái)鑒定AC的潛在直接靶點(diǎn)。隨后，利用RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡技術(shù)來(lái)驗(yàn)證從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中獲得的發(fā)現(xiàn)。此外，ELISA和其他方法用于研究糖酵解相關(guān)指標(biāo)，以及免疫熒光技術(shù)，以證明與血管正?；嚓P(guān)的血管滲漏和灌注特征的變化。
結(jié)果
我們確定HIF-1α是AC的潛在直接靶點(diǎn)。這種相互作用通過(guò)直接結(jié)合HIF-1α并調(diào)節(jié)其核轉(zhuǎn)位來(lái)影響腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（TEC）的糖酵解過(guò)程，從而確定TEC連接的完整性。從機(jī)制上講，AC通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)和抑制其核轉(zhuǎn)位直接調(diào)節(jié)糖酵解中的關(guān)鍵酶PFKFB3。這一作用降低了腫瘤糖酵解通量，減少了VE-cad的內(nèi)化，并影響了下游基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，從而加強(qiáng)了TEC之間的粘附和緊密連接，恢復(fù)了血管完整性。
結(jié)論
本研究提出了新的發(fā)現(xiàn)，即AC可以通過(guò)抑制HIF-1α核轉(zhuǎn)位來(lái)調(diào)節(jié)糖酵解，從而促進(jìn)腫瘤血管的正?；?，有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明，AC可能是使腫瘤血管正?；挠行?a class="keyword-search" >治療劑。
圖文摘要
【前言】
越來(lái)越多的證據(jù)表明，各種病理狀況，如腫瘤、與腫瘤相關(guān)的代謝紊亂和TEC，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞（EC）功能障礙，進(jìn)而損害血管穩(wěn)態(tài)。在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中，缺氧加劇經(jīng)常促使腫瘤和TEC主要依賴糖酵解來(lái)產(chǎn)生能量，從而促進(jìn)快速能量產(chǎn)生以維持過(guò)度激活狀態(tài)。糖酵解增強(qiáng)顯著導(dǎo)致腫瘤血管系統(tǒng)異常，其特征是內(nèi)皮連接受損。靶向這種異常的糖酵解代謝可以恢復(fù)內(nèi)皮屏障的完整性，并提高內(nèi)皮連接相關(guān)分子的水平，如VE-cad。因此，研究抑制腫瘤和TEC中過(guò)度糖酵解的機(jī)制對(duì)于開發(fā)旨在糾正異常腫瘤血管系統(tǒng)的抗腫瘤療法至關(guān)重要。
90%的實(shí)體瘤中觀察到缺氧。在缺氧條件下，HIF-1α穩(wěn)定快速積累，與HIF-1β形成二聚體。這種二聚體與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，并作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在惡性腫瘤的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。HIF-1α可以減少甚至完全抑制線粒體耗氧量，特別是氧化磷酸化，從而將糖酵解確立為腫瘤細(xì)胞中能量產(chǎn)生的主要模式。這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致丙酮酸和乳酸的積累，這加速了腫瘤細(xì)胞侵入周圍組織。此外，HIF-1α調(diào)節(jié)許多下游糖酵解靶基因的表達(dá)，包括磷酸果糖激酶（PFK）、M2丙酮酸激酶（PKM2）和丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1（PDK1）。其中，PFKFB3是糖酵解途徑中糖酵解的關(guān)鍵激活劑，在各種腫瘤中過(guò)表達(dá)，包括癌癥（CRC）。PFKFB3可以直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞中VE-cad表達(dá)的增加，增強(qiáng)內(nèi)吞作用。此外，PFKFB3通過(guò)增強(qiáng)糖酵解促進(jìn)ATP的快速產(chǎn)生，從而為內(nèi)皮VE-cad的內(nèi)化提供必要的能量，這隨后導(dǎo)致EC連接的進(jìn)一步破壞。因此，缺氧期間的糖酵解代謝已成為病理血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。抑制腫瘤糖酵解，同時(shí)重建成熟、功能和結(jié)構(gòu)化的血管網(wǎng)絡(luò)，可以緩解缺氧，有效控制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。
腫瘤中的異常血管對(duì)腫瘤進(jìn)展有顯著影響；因此，研究人員對(duì)鑒定能夠促進(jìn)腫瘤血管正?；乃幬镌絹?lái)越感興趣。這種正?；荚谔岣呋熀兔庖咧委煹寞熜В瑥亩深A(yù)腫瘤進(jìn)展。AC是一種將益氣草藥黃芪與活血化瘀草藥莪術(shù)相結(jié)合的中藥制劑。這種配方最早記錄在中國(guó)宋代的《圣濟(jì)總錄》中，后來(lái)被著名的現(xiàn)代中國(guó)醫(yī)生張喜春稱為中藥藥對(duì)?；趶埾泊旱囊娊?，中醫(yī)大師朱良春進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了藥物配伍的重要性，這使得這種組合在中國(guó)腫瘤治療中得到了廣泛的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，該制劑的成分具有廣泛的藥理活性。然而，AC在多大程度上顯著影響腫瘤血管的調(diào)節(jié)及其潛在機(jī)制尚不清楚。用不同劑量的AC（低劑量：1.95 g/kg/天；中劑量：3.9 g/kg/天，高劑量：7.8 g/kg/天）治療的荷瘤小鼠腫瘤重量顯著減輕，中劑量組顯示出最明顯的效果。基于這些發(fā)現(xiàn)，我們進(jìn)一步研究了與證明最佳抗腫瘤效果的劑量相關(guān)的抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，我們闡明了AC增強(qiáng)血管內(nèi)皮連接、刺激腫瘤血管正?；脱泳從[瘤進(jìn)展的藥理學(xué)機(jī)制。我們的研究結(jié)果表明，AC在調(diào)節(jié)腫瘤血管方面起著至關(guān)重要的作用，表明它可能是腫瘤血管正?；挠行е委焺?/p>
【結(jié)果部分】
1.AC的總離子流圖。
2.AC抑制結(jié)腸癌。
3.AC抑制肝轉(zhuǎn)移。
4.AC改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)和血管功能。
5.AC與HIF-1α結(jié)合并抑制其核轉(zhuǎn)位。
6.AC緩解缺氧微環(huán)境。
7.AC通過(guò)HIF-1α抑制CC腫瘤生長(zhǎng)。
8.AC通過(guò)HIF-1α抑制腫瘤肝轉(zhuǎn)移。
9.AC通過(guò)HIF-1α促進(jìn)腫瘤血管的正?；?。
10.作用機(jī)制圖。
【結(jié)論與討論】
總之，我們的研究首次證明AC可以通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)和抑制其核轉(zhuǎn)位來(lái)調(diào)節(jié)糖酵解過(guò)程中的關(guān)鍵酶PFKFB3。這種效應(yīng)降低了腫瘤的糖酵解通量，減少了鈣粘蛋白的內(nèi)化，進(jìn)而影響了下游基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。這增強(qiáng)了TEC之間的AJ和TJ，恢復(fù)了血管的完整性，并抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，AC有望成為腫瘤血管正?；臐撛谥委焺?。
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