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你是否也曾在洗頭時，看著大把掉落的頭發(fā)而心痛不已？有沒有羨慕過嬰兒般濃密的頭發(fā)，甚至一度懷疑自己的發(fā)際線是否在“偷偷后退”？脫發(fā)是一種自身免疫性疾病，會導(dǎo)致頭皮和身體出現(xiàn)無疤痕的脫發(fā)，全球近 2% 的人口在其一生中的某個階段會經(jīng)歷這種疾病。而科學(xué)家們一直在探索，如何讓我們的頭發(fā)保持旺盛生長。

最近，一項發(fā)表在《Nature Communications》的研究揭示了毛囊干細胞維持和頭發(fā)再生的關(guān)鍵機制，發(fā)現(xiàn)了一種名為MCL-1的蛋白，或許是守護毛囊干細胞的“生存密碼”！如果能調(diào)控這個蛋白，也許未來我們可以告別脫發(fā)，甚至讓頭發(fā)再生！該研究題為“MCL?1 safeguards activated hair follicle stem cells to enable adult hair regeneration”。

毛囊干細胞：頭發(fā)生長的“秘密武器”

我們的頭發(fā)并不是一直生長的，而是經(jīng)歷著生長期、退行期和休止期的循環(huán)。生長期時，毛囊 (HF) 干細胞被激活，形成新的毛發(fā)；休止期時，毛囊進入“冬眠”狀態(tài)，頭發(fā)停止生長。這些干細胞的健康狀況，決定了我們的頭發(fā)是否能正常再生。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在毛囊干細胞的激活過程中，細胞需要承受很大的生長壓力，而如果無法有效對抗這種壓力，就會導(dǎo)致干細胞死亡，進而引發(fā)脫發(fā)。細胞凋亡是一種高度有序的程序性細胞死亡形式，對整個生命過程中的正常組織發(fā)育、體內(nèi)平衡和再生至關(guān)重要。凋亡途徑受到 BCL-2 蛋白家族的嚴格調(diào)控，該家族控制線粒體外膜的通透性和完整性，最終決定細胞死亡。該家族由促存活蛋白、促凋亡 BH3 特異性蛋白和多結(jié)構(gòu)域凋亡效應(yīng)物。

在 HF 中，已通過活體顯微鏡在活小鼠中觀察到退化期期間的細胞凋亡事件。

MCL-1：毛囊干細胞的“生命護盾”

研究人員發(fā)現(xiàn)， MCL-1 可能在活躍毛發(fā)生長期間在維持這些高度增殖的細胞方面發(fā)揮作用。MCL-1 和 BCL-XL 的表達僅限于 HF 表皮細胞，并且在整個成人 HF 周期中都不存在于真皮乳頭 (DP) 中。相反，促凋亡蛋白 BIM 和 BAK 在休止期和生長期很容易在 HF 中檢測到。

之后作者利用基因敲除技術(shù)，刪除了小鼠皮膚細胞中的Mcl-1基因，觀察其對毛囊和頭發(fā)生長的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

MCL-1缺失后，毛囊干細胞逐漸減少，小鼠出現(xiàn)進行性脫發(fā)。

MCL-1 對成人 CD34 + HF 干細胞 (HFSC) 的存活至關(guān)重要

對靜止期經(jīng) FACS 分選的 HF 和 IFE 細胞進行蛋白質(zhì)印跡分析，結(jié)果顯示，與非 HF 表皮細胞相比，HF 和 IFE 中促存活的 BCL-2 家族蛋白的表達更高。這與以 hCD4 表達為指標的 FACS 分析Mcl-1啟動子活性和Mcl-1 mRNA的 qPCR 分析一致。共聚焦成像分析證實了標記為 CD34 +和 KRT15 (K15 + )的 HFSC 中 MCL-1 和 BIM 的表達。雖然在 p21 時K5-Cre/Mcl-1 f/f幼鼠中靜止期 CD34 + HFSC的建立不受影響，但研究人員發(fā)現(xiàn)這些細胞的體外克隆形成能力與對照組相比顯著降低。這表明 MCL-1 對 HFSC 在測試的體外培養(yǎng)條件下增殖和形成集落至關(guān)重要。

Trp53缺乏可挽救急性Mcl-1缺失引起的 HF 缺陷

循環(huán)外凸起細胞 OB1 細胞中細胞周期、DNA 復(fù)制和錯配修復(fù)、衰老和 P53 信號通路的上調(diào)暗示脫毛誘導(dǎo)的激活后 HFSC 中可能發(fā)生 DNA 損傷反應(yīng)的激活。為了研究 P53 在活化 HFSC 增殖應(yīng)激中的作用，研究人員生成了K5-Cre ER /Mcl-1 f/f /Trp53 f/f小鼠并進行了 HF 再生試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P53 信號可能激活細胞死亡，但 MCL-1 在增殖壓力下為 HFSC 賦予生存線索。

為什么MCL-1會失效？ERBB通路的“幕后操控”

既然MCL-1如此重要，那么是什么控制了它的表達呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，ERBB信號通路（一種與細胞生長相關(guān)的受體信號通路）在調(diào)控MCL-1方面發(fā)揮了核心作用。

當(dāng)ERBB通路被抑制時，MCL-1的表達水平也隨之下降，最終導(dǎo)致毛囊干細胞死亡。換句話說，如果能夠調(diào)控ERBB通路，或許就能維持MCL-1的穩(wěn)定表達，幫助毛囊干細胞“續(xù)命”！

研究還發(fā)現(xiàn)，缺失促凋亡基因BAK可以部分抵消MCL-1缺失的影響。這意味著，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)部促凋亡與抗凋亡的平衡，可能是未來治療脫發(fā)的新方向。

目前，科學(xué)家們正嘗試通過藥物調(diào)控MCL-1的表達，或影響ERBB信號通路，以維持毛囊干細胞的健康狀態(tài)。如果這一策略能夠在人類身上實現(xiàn)，那“生發(fā)黑科技”或許真的不再是夢！

總結(jié)

這項研究不僅揭示了MCL-1在毛囊干細胞中的關(guān)鍵作用，還為脫發(fā)治療提供了新的思路：

1.通過調(diào)節(jié)MCL-1，維持毛囊干細胞的存活，提高頭發(fā)再生能力。

2.靶向ERBB通路，提升MCL-1的表達，讓毛囊恢復(fù)活力。

3.調(diào)整細胞凋亡機制，實現(xiàn)精準控制，避免毛囊過早進入衰退期。

未來，隨著干細胞研究的深入和精準醫(yī)療的發(fā)展，我們或許可以真正擺脫脫發(fā)的煩惱，甚至讓頭發(fā)再生。這項研究的成果，或許會成為生發(fā)黑科技的重要里程碑！

來源：Chin, H.S., Cheng, J., Hsu, S.H. et al. MCL?1 safeguards activated hair follicle stem cells to enable adult hair regeneration. Nat Commun 16, 2829 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58150-5