▎藥明康德內容團隊編輯
編者按：近日，知名產(chǎn)業(yè)媒體獵藥人（Drug Hunter）發(fā)布了2024年度明星分子榜單。從數(shù)以萬計的研究論文中，獵藥人依據(jù)技術創(chuàng)新、科學貢獻、潛在臨床價值以及獨創(chuàng)性等多個維度，結合讀者和評審專家的綜合意見，最終選取十款明星分子入圍榜單。經(jīng)過讀者投票，Vertex公司開發(fā)的“first-in-class”止痛藥suzetrigine名列榜首。在這十大明星分子中，藥明康德化學業(yè)務平臺很高興能為其中多款提供賦能服務，推動創(chuàng)新落地。未來，我們期待能進一步助力更多合作伙伴，加速創(chuàng)新療法的研發(fā)，為全球病患提供更多治療選擇。
Suzetrigine：口服NaV1.8離子通道抑制劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
Suzetrigine是Vertex Pharmaceuticals公司開發(fā)的“first-in-class”口服NaV1.8離子通道選擇性抑制劑。電壓門控鈉離子通道是介導神經(jīng)元釋放動作電位的重要離子通道。人類遺傳學研究顯示，編碼NaV1.8的基因的失活性突變讓個體對疼痛不敏感，而功能獲得性突變則會導致持續(xù)疼痛。Vertex的研究人員通過分析離子通道開關過程中快速發(fā)生的構象變化，發(fā)現(xiàn)了新的潛在結合位點。Suzetrigine對NaV1.8離子通道的選擇性與其它NaV相比最終達到了3萬到4萬倍。
Suzetrigine在今年1月獲得美國（商品名Journavx），用于治療成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新聞稿指出，Journavx是20多年來首個獲得FDA批準用于治療急性疼痛的新機制藥物。它有望在緩解患者疼痛的同時，減少與服用阿片類止痛藥相關的潛在副作用和上癮風險。
Zoldonrasib（RMC-9805）：KRAS G12D突變體選擇性共價抑制劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
RMC-9805是Revolution Medicines公司開發(fā)的KRAS G12D突變體選擇性共價抑制劑。它基于該公司獨有的三元復合體（Tri-Complex）抑制劑平臺，與伴侶蛋白cyclophilin A結合后，可以與激活狀態(tài)下的KRAS突變體以高親和力形成三元復合體。RMC-9805同時能夠與KRAS G12D突變體中第12位天冬氨酸形成交聯(lián)，從而抑制KRAS G12D突變體的活性。
去年10月，Revolution Medicines公布了RMC-9805的首個。在攜帶KRAS G12D突變的經(jīng)治胰腺導管腺癌（PDAC）患者中，接受2期臨床試驗推薦劑量RMC-9805治療患者的客觀緩解率達30%，疾病控制率為80%。
Daraxonrasib（RMC-6236）：非共價泛KRAS分子膠抑制劑
圖片來源： 獵藥人官網(wǎng)
RMC-6236是Revolution Medicines公司開發(fā)的另一款泛KRAS抑制劑，同樣利用了其三元復合體抑制劑平臺，將cyclophilin A與激活狀態(tài)下的KRAS突變體“粘合”在一起達到抑制KRAS活性的效果。
去年12月公布的最新顯示，在攜帶KRAS G12X突變的轉移性PDAC患者中，接受每日一次300毫克劑量RMC-6236治療患者的中位無進展生存期（PFS）為8.8個月，攜帶任何類型
RAS突變的患者中，中位PFS為8.5個月。KRAS G12X突變患者的6個月生存率達100%，攜帶任何類型 RAS 突變患者的6個月生存率為97%。目前，RMC-6236正在兩項3期臨床試驗中接受評估，用于治療PDAC和非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
Icotrokinra：口服IL-23受體多肽抑制劑
圖片來源：PubChem
Icotrokinra是Protagonist Therapeutics和強生（Johnson & Johnson）公司聯(lián)合開發(fā)的IL-23受體口服多肽抑制劑。Icotrokinra能夠以個位數(shù)的皮摩爾級親和力與IL-23受體結合，并對人類T細胞中的IL-23信號轉導產(chǎn)生強效的選擇性抑制作用。
近日公布的關鍵性顯示，每日一次icotrokinra顯著改善了中度至重度斑塊型銀屑病患者的皮膚狀況，并具有良好的安全性。第16周時，65%的icotrokinra組患者達到研究者總體評估（IGA）評分為0/1（皮膚癥狀清除或幾乎清除），50%的患者達到銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰劑組在這兩個指標的數(shù)值分別僅為8%和4%。到第24周，患者緩解率進一步提高，74%的患者達到IGA評分為0/1，46%達到IGA 0分；65%的患者達到PASI 90，40%達到PASI 100。
Laroprovstat（AZD0780）：口服PCSK9小分子抑制劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
AZD0780是阿斯利康（AstraZeneca）公司開發(fā)的潛在“first-in-class”口服PCSK9小分子抑制劑。PCSK9是降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）已經(jīng)驗證的靶點，不過目前的獲批療法均需要患者定期接受注射?？诜CSK9調節(jié)劑可能給患者提供更便捷的用藥方式。
去年5月，阿斯利康公布了AZD0780的首個人體。數(shù)據(jù)顯示，在未經(jīng)治療的高膽固醇血癥患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治療的基礎上，顯示出52%（95% CI：57%，45%）的LDL-C水平顯著下降，與基線相比患者的LDL-C總體下降幅度達78%。此外，比較進食與空腹服藥的初步數(shù)據(jù)表明AZD0780對進食具有靈活性。未報告嚴重不良事件，AZD0780顯示良好的耐受性。目前AZD0780處于2期臨床開發(fā)階段。
HRO761：別構WRN抑制劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
HRO761是諾華（Novartis）公司開發(fā)的非共價別構WRN抑制劑。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一。DNA解旋酶是一類在DNA或RNA復制過程中起到催化雙鏈DNA或RNA解開的生物酶，參與了DNA復制、修復、轉錄、重組以及端粒的維持等細胞代謝過程，在維持染色體的穩(wěn)定性中具有重要的作用。
此前研究發(fā)現(xiàn)，WRN和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）癌癥之間具有合成致死的關系。HRO761通過與WRN在D1和D2解旋酶結構域的界面上發(fā)生別構結合，使WRN鎖定在非活性構象中。HRO761抑制WRN的活性可選擇性導致MSI-H癌細胞的DNA損傷以及抑制癌細胞的生長。此外，HRO761還能在MSI-H細胞中導致WRN的降解。目前，HRO761治療實體瘤的1期臨床試驗正在進行中。
VVD-214：共價別構WRN抑制劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
VVD-214是由拜耳（Bayer）公司旗下的Vividion Therapeutics和羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的共價別構WRN抑制劑。WRN是MSI-H腫瘤的合成致死靶點。研究人員使用化學蛋白質組學（chemoproteomics）賦能的發(fā)現(xiàn)方法，篩選出這款WRN抑制劑。它在MSI-H結直腸癌細胞系和異種移植腫瘤模型中表現(xiàn)出強力抗癌活性。目前羅氏正在1期臨床試驗中評估它用于治療MSI-H癌癥的效果。
Inavolisib：口服PI3Kα突變體選擇性抑制劑和降解劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
Inavolisib是由羅氏旗下基因泰克（Genentech）開發(fā)的PI3Kα抑制劑，具有高度PI3Kα突變體選擇性，并且能夠特異性觸發(fā)PI3Kα蛋白突變體的降解。通過這種獨特的雙重作用機制，inavolisib可能為激素受體（HR）陽性/人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潛在改善的結局。
它在2024年10月獲得（商品名Itovebi），與CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）和氟維司群（fulvestrant）聯(lián)用，治療腫瘤攜帶PIK3CA突變、內分泌治療耐藥、HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者，這些患者在接受輔助內分泌治療時或完成輔助內分泌治療后疾病復發(fā)。羅氏表示，它具有成為“best-in-class”PI3Kα抑制劑的潛力。
KT-474（SAR444656）：口服IRAK4靶向蛋白降解劑
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KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics和賽諾菲（Sanofi）聯(lián)合開發(fā)的潛在“first-in-class”的IRAK4降解劑。IRAK4是myddosome蛋白復合體中的關鍵組分，通過白細胞介素-1（IL-1）和toll樣受體（TLR）參與調控免疫反應的信號傳導過程。IL-1和toll樣受體在啟動針對入侵病原體的免疫反應中扮演著關鍵角色。IRAK4是一種支架激酶，處于先天性免疫反應與適應性免疫反應的交匯點，通過其激酶活性和支架功能執(zhí)行多重作用。
KT-474利用靶向蛋白降解完全消除IRAK4，會影響其激酶和支架功能，因此有可能實現(xiàn)廣泛、耐受性良好的抗炎作用，提供多種免疫炎癥疾病的新治療途徑。此前公布的1期臨床試驗結果顯示，在治療特應性皮炎時，KT-474表現(xiàn)出可喜的活性。中重度患者在接受治療28天后，瘙癢程度減輕63%，濕疹面積和嚴重度指數(shù)（EASI）評分下降36%。
賽諾菲公司計劃擴大正在進行的化膿性汗腺炎和特應性皮炎的，以更快地將這款創(chuàng)新療法推進至關鍵性臨床研究階段。
NX-5948：口服布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）降解劑
圖片來源：獵藥人官網(wǎng)
NX-5948是Nurix公司開發(fā)的BTK靶向蛋白降解劑，它可以穿越血腦屏障，并且可降解野生型和突變型BTK蛋白。
去年10月公布的顯示，接受NX-5948治療的9名復發(fā)/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）患者中，7例患者（77.8%）出現(xiàn)客觀緩解，兩例患者病情穩(wěn)定（22.2%）。所有7例緩解均在8周的首次評估中觀察到，其中5例患者仍在接受治療，2例患者治療時間超過一年。不論患者基線
MYD88
CXCR4的突變狀態(tài)如何，均觀察到應答。
參考資料：
[1] Top 12 Most Popular Drug Hunter Case Studies of 2024. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/top-12-most-popular-drug-hunter-case-studies-of-2024
[2] AACR San Diego 2024: New Drugs on the Horizon + RMC-6236. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2024-new-drugs-on-the-horizon-rmc-6236
[3] AZD0780, an oral PCSK9 inhibitor demonstrated significant LDL-C reduction on top of statin in Phase I trial. Retrieved March 12, 2025, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases/azd0780-an-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-c-reduction-on-top-of-statin-in-phase-i-trial.html
[4] An Oral Small Molecule PCSK9 Inhibitor Disclosed by AstraZeneca. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/azd0780
[5] A Covalent Allosteric WRN Helicase Inhibitor Stemming from Chemoproteomics Screening. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/vvd-214-ro7589831
[6] Molecule One-Pager: KT-474 (SAR444656). Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/resource/molecule-one-pager-kt-474-sar444656
[7] Icotrokinra results show potential to set a new standard of treatment in plaque psoriasis. Retrieved March 12, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/icotrokinra-results-show-potential-to-set-a-new-standard-of-treatment-in-plaque-psoriasis
[8] The Highly Potent and CNS-Active NX-5948 Shows BTK Degradation in Patients. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/nx-5948
[9] Revolution Medicines Presents Initial Data from RMC-9805 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved March 12, 2025, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-initial-data-rmc-9805-monotherapy
[10] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 18, 2025, from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2024/2024
[11] Suzetrigine (VX-548): The 2024 Molecule of the Year. Retrieved April 9, 2025, from https://drughunter.com/articles/suzetrigine-vx-548-the-2024-molecule-of-the-year
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