Summit跌得不冤。
開(kāi)始時(shí)，我們需要厘清兩個(gè)基礎(chǔ)概念。一是AK112頭對(duì)頭戰(zhàn)勝K藥，應(yīng)該以MRCT（國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)）數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，以O(shè)S為腫瘤療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)（詳見(jiàn)2024年12月《康方擦邊》）；二是Summit的市值大廈，以及康方生物的大部分市值，都是建立在HARMONi-3、HARMONi-7兩項(xiàng)AK112頭對(duì)頭K藥的MRCT之上，中國(guó)單區(qū)域試驗(yàn)HARMONi-2不能一錘定音，只是前瞻性指標(biāo)。
于是，崩塌的邏輯傳導(dǎo)非常絲滑。HARMONi-2獲得OS和PFS雙終點(diǎn)顯著，無(wú)可爭(zhēng)議，但OS的HR為0.777，落在0.8的閾值附近。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)在NSCLC試驗(yàn)中定義HR低于0.8的試驗(yàn)才具有臨床意義。
在有利條件下，HR仍然逼近閾值?？紤]到海外臨床真正具有挑戰(zhàn)性，OS HR<0.8難度陡增，風(fēng)險(xiǎn)敞口暴露了。
HARMONi-3預(yù)計(jì)4年左右完成臨床，康方生物將在較長(zhǎng)時(shí)間與不確定性捆綁，去年有524暴跌，今后呢？其實(shí)，作為一家領(lǐng)先的Biopharma，本有堅(jiān)如磐石的預(yù)期，何以至此？
01
風(fēng)險(xiǎn)敞口
高盛報(bào)告預(yù)測(cè)，AK112在2041年峰值銷售約530億美元，并給予Summit估值300億美元。
高盛不蠢，卻是真的壞，資本做局的高手。
HARMONI-2研究患者基線狀況 數(shù)據(jù)來(lái)源：WCLC，廣發(fā)證券發(fā)展研究中心
先來(lái)看康方生物對(duì)HARMONi-2臨床設(shè)計(jì)的心思。據(jù)WCLC官網(wǎng)，AK112–303 / HARMONi-2研究作為L(zhǎng)BA入選2024WCLC大會(huì)口頭報(bào)告，該III期研究旨在比較依沃西單抗（AK112）單藥對(duì)比帕博利珠單抗（K藥）單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC的治療效果，共入組398例患者，試驗(yàn)組（AK112）患者PD-L1 TPS ≥50%、1-49%的比例分別為41.9%、58.1%，對(duì)照組（K藥）患者PD-L1 TPS ≥50%、1-49%的比例分別為42.5%、57.5%。
據(jù)《柳葉刀》，K藥III期臨床研究KEYNOTE-042數(shù)據(jù)顯示，在TPS≥50%患者身上，K藥單藥治療的收益大大優(yōu)于化療，在TPS為1%~49%患者身上，K藥單藥治療收益較差，與化療療效基本一致。
AK112可謂打中K藥的軟肋，現(xiàn)在我們回過(guò)頭來(lái)看HARMONi-2獲得的顯著陽(yáng)性結(jié)果，又有一種不同的況味。
在ITT人群中，AK112組和K藥組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%；在ITT人群中，在39%成熟度時(shí)進(jìn)行的總生存期（OS）的期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，AK112對(duì)比K藥具有顯著的臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22.3%。
Summit今年初啟動(dòng)HARMONi-7研究（AK112單藥對(duì)比K藥單藥一線治療PD-一線治療高表達(dá)晚期NSCLC的國(guó)際多中心III期研究），主要終點(diǎn)設(shè)為OS和PFS。
HARMONi-7全部入組患者TPS≥50%，K藥將與AK112硬碰硬。
Summit主導(dǎo)開(kāi)展的HARMONi-3研究（AK112聯(lián)合化療對(duì)比K藥聯(lián)合化療一線治療鱗狀NSCLC的國(guó)際多中心III期研究）2023年10月開(kāi)始入組，主要終點(diǎn)為OS，預(yù)計(jì)4年左右完成臨床。2024年10月，為實(shí)現(xiàn)肺癌一線全人群覆蓋，Summit修改HARMONi-3臨床研究方案，將入組患者人群從鱗癌擴(kuò)大到“鱗癌+非鱗癌（腺癌）”，計(jì)劃入組患者從400人增加到1080人，主要終點(diǎn)設(shè)為OS和PFS。
相比K藥單藥，K藥聯(lián)合化療更難以被挑戰(zhàn)。
K藥聯(lián)合化療在一線治療NSCLC中，通常能將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%以上，AK112聯(lián)合化療在與K藥聯(lián)合化療的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，需要再次降低20%以上死亡風(fēng)險(xiǎn)（OS HR<0.8），難度可想而知。KEYNOTE-407研究中，與化療相比，K藥聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)OS，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%（中位OS：15.9個(gè)月vs 11.3個(gè)月，HR=0.64[95%CI:0.49-0.85]，p＜0.0017）。
AK112海外III期數(shù)據(jù)即將迎來(lái)第一次讀出。
2024年10月，Summit主導(dǎo)開(kāi)展的AK112聯(lián)合化療對(duì)比化療2L治療接受過(guò)第三代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期獲轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的全球多中心III期臨床試驗(yàn)HARMONi完成患者入組，預(yù)計(jì)將在2025年中獲得HARMONi研究的頂線數(shù)據(jù)。
02
偶像包袱
AK112頭對(duì)頭戰(zhàn)勝K藥，準(zhǔn)確的說(shuō)法是AK112中國(guó)臨床試驗(yàn)頭對(duì)頭戰(zhàn)勝K藥，或者AK112成為全球迄今唯一在頭對(duì)頭III期臨床研究中證明PFS顯著優(yōu)于藥王K藥的藥物。
然而不得不承認(rèn)，戰(zhàn)勝全球藥王，是一種最佳的國(guó)際化敘事。
康方生物2024H2產(chǎn)品收入10.6億元，環(huán)比增長(zhǎng)13%，考慮到AK112從2024年5月31日開(kāi)始發(fā)貨，這一爬坡速度是不及預(yù)期的，一是AK112上市未帶來(lái)明顯增量，二是在AK112的掩護(hù)下，AK104可能已經(jīng)停止爬坡，甚至環(huán)比下降。
AK112、AK104都是廣譜、高效、低毒、差異化的新一代IO基石藥物，作為中國(guó)最頂級(jí)的創(chuàng)新藥，國(guó)內(nèi)商業(yè)化也不過(guò)這點(diǎn)出息，即使按最瘋狂的市銷率計(jì)算，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能撐起千億市值。
所以，從市值管理的需要，偶像光環(huán)是有必要的，只是在完成高位配股、高位減持的任務(wù)后，應(yīng)該切換到新的敘事。
與AK112綁定過(guò)深，沒(méi)苦硬吃。以康方生物的自研能力和管線廣度，不應(yīng)該有單品獨(dú)大的困擾，其早研管線和BD事件，應(yīng)該像下餃子一樣涌現(xiàn)。
康方另外一個(gè)偶像包袱，是不愿服輸。
百濟(jì)神州大大方方砍掉TIGIT抗體BGB-A1217，并沒(méi)有負(fù)面影響。今年1月，羅氏在2024年報(bào)中宣布終止TIGIT抗體5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，只保留肝癌適應(yīng)癥的臨床，去年12月，默沙東也宣布終止開(kāi)發(fā)TIGIT抗體。TIGIT先驅(qū)幾乎全部折戟。
難成藥靶點(diǎn)，在海外大廠全軍覆沒(méi)后，國(guó)內(nèi)藥企沒(méi)必要死撐?？捣焦芫€第二陣營(yíng)AK117（CD47）、AK119（CD73）、AK122（TIGIT）、AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF- β）、AK131（PD-1/CD73）、AK132（CLDN18.2/CD47）、AK137（CD73/LAG-3），相對(duì)老化，大部分為前些年熱門而現(xiàn)在驗(yàn)證難成藥的靶點(diǎn)，包括CD47、CD73、TIGIT。AK117（CD47）還在堅(jiān)持最后的倔強(qiáng)，通過(guò)與AK112聯(lián)用來(lái)保留獲批的希望。
還是有邊際改變的苗頭。康方生物首個(gè)ADC AK138D1（HER3）、首個(gè)雙抗ADC AK146D1（Trop2/Nectin4），靶點(diǎn)不新穎，也可以理解，作為ADC后來(lái)者以成熟靶點(diǎn)切入相對(duì)穩(wěn)妥。AK135（IL-1RAP）、AK115（NGF）、AK139（IL-4Ra/ST2），具有顯著的靶點(diǎn)創(chuàng)新性、病種差異化。
杜根也應(yīng)該放下偶像包袱。Summit暴跌36%之后，市值仍有173億美元，誰(shuí)愿意并購(gòu)呢？其實(shí)，時(shí)代的風(fēng)向變了，現(xiàn)在MNC傾向于購(gòu)買早期管線資產(chǎn)，物美價(jià)廉，而且臨床全過(guò)程可由自己把控。
Summit作為二道販子，親自對(duì)AK112進(jìn)行商業(yè)化的可能性很小，隨著時(shí)間推移，剩下的大買家越來(lái)越懸了。
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