劉華
北京和睦家醫(yī)院兒科醫(yī)生
天津醫(yī)科大學碩士
遇到孩子要做手術(shù)的情況，家長們除了擔心孩子身體恢復外，還害怕麻醉會導致孩子變不聰明。
那麻醉到底會不會影響孩子智力呢？最新的臨床證據(jù)表明：
基于目前的臨床試驗，單次短時間（3小時內(nèi)，尤其是1小時內(nèi)）全麻手術(shù)對嬰幼兒幾乎沒有什么影響。
反復多次的全麻暴露可能與學習能力下降、注意缺陷多動障礙（ADHD）等有關(guān)，這些關(guān)聯(lián)不一定是因果關(guān)系。
該手術(shù)時，一定得做，不然后果更嚴重。對于一些可以選擇時間進行的手術(shù)，那就到孩子3歲以上再做。
對麻醉影響大腦的擔心由來已久
外科手術(shù)出現(xiàn)后，每年有數(shù)以百萬計的存在出生缺陷的嬰幼兒能夠經(jīng)過手術(shù)的方法而完全健康的生活。麻醉術(shù)的發(fā)明，減輕了手術(shù)時的痛苦，也讓現(xiàn)代醫(yī)學更好地幫助病人。
而對于麻醉術(shù)是否會影響大腦，一直是研究人員的關(guān)注重點。
2000年，Ikonomidou 等人在 Science （《科學》雜志）上發(fā)表了一篇里程碑式的文章對酒精造成胎兒酒精綜合征（FAS）的機制進行了研究。
通過對大腦突觸發(fā)育高峰期的新生的幼鼠給予酒精處理，他們復制出胎兒酒精綜合征的類似影響，包括腦質(zhì)量的下降和神經(jīng)細胞凋亡。
他們發(fā)現(xiàn)，酒精導致大量神經(jīng)細胞凋亡退化的兩種不同的機制：N-methyl-D-aspartate（NMDA）拮抗，和 γ-aminobutyric acid receptor （GABAA) 受體的激活。
這項研究很自然地被麻醉科醫(yī)生注意，因為許多麻醉藥物和鎮(zhèn)靜劑的作用機制也是通過其中一種或者兩種產(chǎn)生的。
幾年后，在大量的動物實驗模型中都發(fā)現(xiàn)麻醉藥物與神經(jīng)細胞凋亡之間的密切聯(lián)系。幾乎所有的麻醉藥物都存在這樣的一些作用,包括苯二氮卓類、異丙酚、氯胺酮、一氧化二氮等等。
那么這些動物實驗是不是在人體也有這同樣的過程？
鑒于動物模型的固有局限性，我們并不能將動物實驗的結(jié)果直接衍生到人體，畢竟動物實驗劑量遠高于人體接受的劑量，種屬的差異性，藥物效能及毒副作用均有所區(qū)別。
以前研究得出不同觀點
一些回顧性臨床研究認為，嬰幼兒早期經(jīng)歷過麻醉，是學習障礙的高危因素。
Ing 等人回顧性分析了300名10歲兒童，都曾3歲前有麻醉經(jīng)歷， 對他們進行了語言測試、認知、運動技能和行為測試。接受過麻醉的孩子的語言和抽象推理能力缺乏的風險較高于沒有接受過麻醉的孩子。
Filick 等也做了相似的調(diào)查，2歲以前暴露于麻醉與未暴露的孩子比較。他們認為多種麻醉藥物的使用，而不是單一一種麻醉藥物的使用，可能是孩子學習障礙的一個獨立的危險因素。
Wilder 等研究中也發(fā)現(xiàn)，4歲之前使用過在多個麻醉劑，在是孩子學習障礙的一個重要的危險因素。
還有一些小型的研究認為可能會有影響，包括美國兒科學會2015年發(fā)表的一項納入106名兒童（53 vs 53）研究4歲以前接受過全麻的兒童可能與遠期的語言能力和認知能力，以及大腦結(jié)構(gòu)區(qū)域體積減少相關(guān)。
需要注意的是，這些研究都是回顧性分析得出來的結(jié)果，存在一定局限性，很難排除有害影響不是由全麻之外的其他因素造成的，包括手術(shù)、住院以及疾病本身。
此外，除了以上認為對于孩子確實存在不良影響的研究，也有大量的研究與以上觀點相反。
2011年 Hansen 等回顧分析了2500名嬰兒期接受過腹股溝疝修補術(shù)兒童，在他們九年級的標準化考試成績，跟沒有任何麻醉暴露的兒童進行比較，發(fā)現(xiàn)他們沒有區(qū)別，不認為麻醉會造成他們會的學習障礙。
Hansen 后來再次對比了700多名在生后3個月內(nèi)接受過嬰兒麻醉中的幽門狹窄修復的孩子與對照組的孩子青春期時的學習成績考試相比也并沒有區(qū)別。
當然還有一些類似的研究提出了可能對于孩子并沒有影響的觀點，在次就不一一列舉。
而我們的臨床循證依據(jù)的最高階的證據(jù)來源應該是設(shè)計嚴謹?shù)碾S機對照研究。
最新高級別研究顯示
單次短時間麻醉不太會大腦異常
最近的三大設(shè)計精心嚴謹?shù)拇笮颓罢靶耘R床試驗，評估麻醉藥物對小兒神經(jīng)發(fā)育之影響，分別是 GAS 研究（全麻對比脊髓麻醉研究）、PANDA 研究（兒童麻醉對神經(jīng)功能的影響研究）和 MASK 研究（梅奧兒童麻醉安全研究），近兩年，這些臨床研究的結(jié)果陸續(xù)公布出來，也讓我們更加清晰了全麻對于兒童的潛在影響。
GAS是The General Anesthesia compared to Spinal Anesthesia（全麻對比脊髓麻醉）的簡稱，該研究由澳大利亞墨爾本皇家兒童醫(yī)院的 Andrew J. Davidson 發(fā)起進行是一個多國家、多中心、雙盲、隨機對照研究，也是已發(fā)表的唯一一項在兒童中評估麻醉劑神經(jīng)毒性的隨機對照試驗（隨機對照研究是循證證據(jù)的高級別證據(jù)，多列為 Ⅰ 級水平的證據(jù)）。
該研究于2007年啟動，其主要研究內(nèi)容是比較了722名嬰兒接受不同方式的麻醉（全身麻醉和局部麻醉），隨機分配363例嬰兒至短時間七氟烷全麻組（中位暴露時長為54分鐘），359例嬰兒至清醒局部麻醉組（脊麻和 / 或骶麻），他們都接受腹股溝疝修補術(shù)。
GAS 研究的主要終點是5歲時的 FSIQ 測試（韋氏智力測驗）評估對于智商發(fā)育的影響，其次要終點已經(jīng)發(fā)表于2015年10月～2016年1月在《柳葉刀》（Lancet）雜志上。該研究認為，嬰兒期不到1個小時的七氟醚全麻患兒，到2歲時其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不良后果并沒有相對局部麻醉患兒增加。
研究終點結(jié)果也于2019年2月發(fā)表于《柳葉刀》上，結(jié)果同樣顯示到嬰兒早期小于1小時的全麻，不會改變5歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，并不會低于孩子的智商發(fā)育。
PANDA 研究由美國紐約哥倫比亞大學附屬摩根斯坦利兒童醫(yī)院發(fā)起，評估3歲以前接受全身麻醉下（時間20分鐘～240分鐘不等，中位數(shù)為80分鐘）施行疝修補術(shù)的兒童與其未經(jīng)麻醉暴露的同胞兄弟姐妹之間，在8～15歲時，詳細的評估了他們之間的智商，神經(jīng)心理學和特定領(lǐng)域的神經(jīng)認知功能。
最終結(jié)果發(fā)表在2016年的 JAMA 雜志上，結(jié)果提示，3歲前接受單一麻醉的兄弟姐妹之間的智商得分沒有統(tǒng)計學上的顯著性差異，平均智商差異為0.2分。
暴露的兄弟姐妹與未暴露的兄弟姐妹在次級結(jié)果，如記憶能力、注意力、視覺空間功能、執(zhí)行功能、語言、運動和加工速度或行為的均分差異均無統(tǒng)計學意義。
MASK 研究即梅奧兒童麻醉安全（Mayo Anesthesia Safety in Kids，MASK）研究是由梅奧醫(yī)學中心發(fā)起大型隊列研究，納入997名兒童，該研究比較了兒童3歲前，未接受過全醉，接受過單次全麻，接受過多次全醉，3種情況。
2018年公布了其結(jié)果顯示，3組兒童在8～12歲，15～20歲時的智商沒有差異，但與未接受麻醉的兒童相比，經(jīng)過多次全麻的孩子早期生長發(fā)育脆弱性略微有所增加，即處理問題的速度及精細運動協(xié)調(diào)性輕度下降和父母報告的行為問題略有增加相關(guān)。
多次麻醉組及單次麻醉組父母報告的兒童執(zhí)行能力和閱讀能力問題也更多些。
基于目前的臨床研究的結(jié)果，迄今為止發(fā)表的唯一臨床隨機試驗結(jié)果顯示，接受過麻醉對5歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局沒有影響。因此提供了證據(jù)支持單次短時間麻醉對平素體健的兒童不太可能引起認知或行為異常。
所以，可以認為：
單次短時間的全麻似乎對于孩子并沒有什么影響。
反復多次的全麻暴露可能與學習能力下降、注意缺陷多動障礙（ADHD）等有關(guān)，這些關(guān)聯(lián)不一定是因果關(guān)系。
需要多次手術(shù)的兒童更有可能遭受嚴重的潛在疾病，這些疾病可能會影響神經(jīng)發(fā)育。
基于目前的研究來看，即使全麻對于孩子的早期發(fā)育可能會有些影響，但是這種影響程度也是輕微的。因此，權(quán)衡手術(shù)的利弊，也不必過于焦慮。
未經(jīng)治療的疼痛也可能影響兒童發(fā)育
2016年12月14日美國 FDA 發(fā)表了一份推薦文件中提到，妊娠女性和3歲以下兒童使用麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑可能會對發(fā)育中的腦產(chǎn)生負面影響，尤其是反復麻醉或者長時間的（大于3小時）全麻或者鎮(zhèn)靜藥物，可能會對兒童會造成大腦發(fā)育的負面影響。
當時 FDA 推薦，如果手術(shù)需要麻醉超過3個小時，醫(yī)護人員應與妊娠女性和年幼兒童的父母討論麻醉對大腦發(fā)育的潛在不良影響，以及在不損害兒童健康的情況下推遲手術(shù)的適當時機，權(quán)衡手術(shù)的利弊和適宜時機。
但 FDA 還強調(diào)，麻醉暴露超過3個小時的3歲以下幼兒或胎兒會面臨風險，該聲明主要是基于動物實驗數(shù)據(jù)，還需臨床研究進一步證實，風險程度仍不明確。
由于缺乏臨床證據(jù)，2017年4月美國 FDA 修改了警告內(nèi)容，指出妊娠女性和3歲以下兒童不應推遲醫(yī)學上有必要的操作，需要緩解痛苦和巨大壓力的手術(shù)，特別是當面臨威脅生命的情況下，手術(shù)不應被拖延。而且，未經(jīng)治療的疼痛可能對兒童及其發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)也是存在傷害的。
所以，一般對于短時間的單次的手術(shù)對于孩子，并不需要過于擔心對孩子的影響而焦慮。而對于一些可以選擇時間進行的手術(shù)，我們可盡可能到孩子3歲以上來做。
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參考文獻
[1].Ikonomidou C, et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000;287:1056–60.
[2].Ing C, et al. Long-term differences in language and cognitive function after childhood exposure to anesthesia. Pediatrics 2012;130:476–485.
[3].Flick RP, et al. Cognitive and behavioral outcomes after early exposure to anesthesia and surgery. Pediatrics 2001;128: 1053–1061.
[4].Wilder RT, et al. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology 2009;110:796–804
[5].Hansen TG, Pedersen JK, Henneberg SW, Pedersen DA, et al. Academic performance in adolescence after inguinal hernia repair in infancy: A Nationwide Cohort Study. Anesthesiology 2011;114:1076–85.
[6].Hansen TG, Pedersen JK, Henneberg SW, Morton NS, et al. Educational outcome in adolescence following pyloric stenosis repair before 3 months of age: a nationwide cohort study. Pediatric Anesthesia 2013;23:883–890.
[7].Davidson AJ. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):228]. Lancet. 2016;387(10015):239-250. doi:10.1016/S0140-6736(15)00608-X
[8].Shukla A.Neurodevelopmental outcome at 5 years of age after general anaesthesia or awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): An international, multicentre, randomised, controlled equivalence trial.Acta Paediatr. 2019 Nov;108(11):2115-2116. doi: 10.1111/apa.14943. Epub 2019 Aug 16.
[9].Sun LS. Association between a single general anesthesia exposure before age 36 months and neurocognitive outcomes in later childhood. JAMA 2016;315: 2312–2320. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5316422/
[10].Warner DO, et al. Neuropsychological and Behavioral Outcomes after Exposure of Young Children to Procedures Requiring General Anesthesia: The Mayo Anesthesia Safety in Kids (MASK) Study. Anesthesiology. 2018;129(1):89.
[11].FDA | https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-review-results-new-warnings-about-using-general-anesthetics-and
[12].uptodate | Neurotoxic effects of anesthetics on the developing brain
[13].The Effect of General Anesthesia on the Developing Brain: Appreciating Parent Concerns Allaying Their Fearshttps://www.apsf.org/article/the-effect-of-general-anesthesia-on-the-developing-brain-appreciating-parent-concerns-while-allaying-their-fears/
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