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脂蛋白（a）[Lp(a)]是一類由肝臟合成的脂蛋白，目前，絕大多數(shù)研究支持Lp(a)是動脈粥樣硬化心血管疾病的獨立危險因素。
Lp(a)全球截點值為50 mg/dL，有14億人（約1/5）的Lp(a)高于≥50 mg/dL。《中國血脂管理指南（2023年）》推薦以30 mg/dL作為中國人群Lp(a)的風險截點值。中國的Lp(a)相關流調與人群分布數(shù)據(jù)顯示，30.6%的人群≥30 mg/dl。傳統(tǒng)降脂方式，如改變生活方式、使用他汀類藥物治療等，在降低Lp(a)濃度方面的作用比較有限。
Lp(a)由
LPA基因編碼，因此，通過小干擾RNA（siRNA）技術抑制LPA mRNA表達可減少載脂蛋白(a)的產(chǎn)生，并降低Lp(a)的循環(huán)水平。
Lepodisiran是一種小干擾RNA，通過破壞肝臟中產(chǎn)生載脂蛋白(a)的mRNA來減少Lp(a)的產(chǎn)生。
2025年美國心臟病學會年會（ACC.25）期間公布的一項研究結果顯示，在血清Lp(a)濃度較高的患者中，lepodisiran可有效降低Lp(a)濃度，效果維持至少1年；基線和第180天使用lepodisiran 400 mg劑量時，在第240-第360天的降幅可高達95%，且未發(fā)生嚴重不良反應。該研究結果同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（
NEJM）。
截圖來源：
NEJM
這項隨機、安慰劑對照研究在全球66家醫(yī)學中心開展，納入年齡≥40歲、Lp(a)濃度≥175 nmol/L（濃度較高）的患者320例。若患者正在使用他汀類藥物、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑或其他可能影響Lp(a)濃度的藥物，則在篩選入組前接受穩(wěn)定劑量的藥物治療至少4周。
基線時（研究開始前），所有患者中位Lp(a)濃度為253.9 nmol/L。研究人員將患者以1：2：2：2：2的比例隨機分配接受以下治療（均為皮下注射）：
基線及第180天：16 mg lepodisiran（36例）、96 mg lepodisiran（74例）和400 mg lepodisiran（69例）；
基線接受400 mg lepodisiran，第180天接受安慰劑（0.9%氯化鈉）注射（72例）；
基線及第180天均接受安慰劑注射（69例）。
主要研究終點為第60天至第180天期間，Lp(a)濃度和基線時相比的平均變化百分比（校正安慰劑影響后）。結果顯示，lepodisiran 16 mg-16 mg組、lepodisiran 96 mg-96 mg組、基線時lepodisiran 400 mg組（即lepodisiran 400 mg-安慰劑組和lepodisiran 400 mg-400 mg組）Lp(a)濃度分別降低40.8%、75.2%、93.9%。
▲不同組Lp(a)濃度相較于基線時平均變化百分比（圖片來源：參考文獻[1]）
次要結局顯示，不同時間段內，lepodisiran均可帶來Lp(a)濃度較基線時的顯著下降，lepodisiran 400 mg-400 mg組在第240-第360天的降幅最大，為95%。
▲不同劑量lepodisiran在不同時間段內的降低Lp(a)的效果（內容來源：參考文獻[1]；圖表制作：藥明康德內容團隊）
安全性方面，共有35例患者發(fā)生了嚴重不良事件，經(jīng)研究者評估與lepodisiran和安慰劑均無關。在最高劑量的lepodisiran組中，共有12%（8/69）的患者出現(xiàn)劑量依賴性注射部位反應，主要為輕度反應。
該研究第一作者兼通訊作者，來自克利夫蘭診所的Steven E. Nissen教授表示：“在當前缺乏有效治療手段的局面下，研發(fā)更多降低Lp(a)濃度的治療方法是非常重要的”。
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題圖來源:123RF
參考資料
[1] Steven E. Nissen, Wei Ni, Xi Shen, et al. Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). Published March 30, 2025. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818
[2] A Study of Lepodisiran in Participants With Elevated Lipoprotein(a) – ALPACA. Retired Mar 30, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2025/03/27/18/03/alpaca
[3] ALPACA: Single Injection of Novel Lepodisiran Reduces Lp(a) Concentration. Retired Mar 30, 2025. From https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Journal-Scans/2025/03/24/16/30/sun-130pm-alpaca-acc-2025
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