PD-1抑制劑K藥重塑了腫瘤治療，但其專利懸崖臨近，單藥療法瓶頸凸顯。全球藥企轉(zhuǎn)向PD-(L)1/VEGF雙抗，以突破療效與安全性局限。
中國創(chuàng)新力量如康方生物、普米斯生物，憑借差異化設計與快速臨床推進，在“下一個K藥”競逐中搶占先機，推動雙抗成為免疫治療新焦點。
自2014年PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo獲批以來，免疫療法徹底改寫了腫瘤治療的版圖。截至2024年，歐美市場已有10余款PD-(L)1藥物獲批，覆蓋肺癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤等十余種實體瘤，并成為多癌種的“基石療法”。
以肺癌為例，PD-(L)1藥物在早期至晚期的全周期治療中市占率達41%，在皮膚癌中更突破70%。
圖1 PD-(L)1的市占率最高的癌種，圖片來源：海通國際研報
全球PD-(L)1市場規(guī)模從2019年的240億美元飆升至2023年的520億美元，占腫瘤藥物市場的23.3%，預計2028年將突破900億美元。
這一增長得益于PD-(L)1藥物的顯著療效，晚期肺癌患者五年生存率從化療時代的不足5%提升至免疫治療的23%以上。
圖2 PD-(L)1占全球腫瘤藥物市場的比例，圖片來源：海通國際研報
PD-(L)1市場呈現(xiàn)高度集中化特征，默沙東Keytruda、BMS Opdivo、羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi的4款PD-1/PD-L1產(chǎn)品占據(jù)市場主導地位。
據(jù)2024年財報，4款PD-(L)1的凈銷售額合計超過470億美元，其中Keytruda凈銷售額294.8億美元，占比62%。
2024年，Keytruda以294.8億美元銷售額貢獻默沙東總營收的46%，但該藥物將于2028年面臨專利到期的風險。
為緩解“專利懸崖”沖擊，默沙東開發(fā)皮下劑型以提升患者依從性，并拓展早期癌癥輔助治療適應癥；BMS則通過Opdivo聯(lián)合療法擴大適應癥矩陣；羅氏則聚焦PD-L1迭代升級及聯(lián)合靶向療法。
與此同時，為突破單一免疫療法安全性和耐藥性的局限性，中國藥企異軍突起，以康方生物、神州細胞為代表的企業(yè)在全球發(fā)起“雙靶點免疫療法”研發(fā)熱潮，試圖通過PD-(L)1與VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶點聯(lián)用突破單藥響應率不足30%的瓶頸。這一競爭格局既加劇了市場內(nèi)卷，也加速了技術迭代。
PD-(L)1/VEGF雙抗群星閃耀
在PD-(L)1迭代研發(fā)浪潮的推動下，兼具增效與減副潛力的“雙靶點免疫療法”逐漸成為突破單藥瓶頸的新焦點。其中，PD-(L)1/VEGF雙抗（包括PD-1/VEGF雙抗和PD-L1/VEGF雙抗）群星閃耀。
截至2025年3月17日，全球共有16款在研的PD-1/VEGF雙抗體產(chǎn)品，其中8款處于臨床前研究階段。進入臨床I/II期、臨床II期、II/III期和上市階段的產(chǎn)品分別為3款、3款、1款和1款。
PD-L1/VEGF雙抗尚無獲批上市產(chǎn)品，全球19款在研產(chǎn)品中13款處于臨床前研究階段。
圖3 PD-(L)1/VEGF雙抗全球研發(fā)進展，圖片來源：參考資料
值得一提的是，上述處于臨床階段的PD-(L)1/VEGF管線大部分來自中國藥企。
康方生物的依沃西單抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF雙抗）進展最快，依沃西單抗為人源化IgG1-ScFv結構的雙特異性單克隆抗體，采用Tetrabody雙特異性抗體開發(fā)技術設計出創(chuàng)新的四價結構，可同時靶向PD-1和VEGF-A，發(fā)揮免疫和抗血管生成雙重治療作用。
2024年5月21日，依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑已獲中國藥監(jiān)局批準用于治療經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
緊隨其后的是三生制藥研發(fā)的SSGJ-707，目前已開展單藥一線治療PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌、聯(lián)合化療一線治療晚期非小細胞肺癌、一線治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌、一線晚期婦科腫瘤的II/III期臨床試驗。
PD-L1/VEGF雙抗中，普米斯生物開發(fā)的PM8002憑借獨特結構設計成為全球首款進入III期注冊臨床階段的候選藥物。該分子采用人源化抗PD-L1單域抗體（VHH）通過柔性連接肽與經(jīng)Fc沉默突變改造的抗VEGF-A IgG1抗體骨架融合構建，目前正推進聯(lián)合化療用于三陰乳腺癌（TNBC）一線治療、聯(lián)用紫杉醇治療免疫治療失敗的小細胞肺癌（SCLC）以及聯(lián)合化療用于EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療三項關鍵III期臨床研究。
在同類雙抗研發(fā)中，宜明昂科開發(fā)的palverafusp alfa（IMM2510）將VEGFR1-D2結構域與PD-L1抗體進行基因工程融合。這種創(chuàng)新設計不僅拓展了對VEGF-A等多配體的結合能力，其較小的分子量更有利于提升腫瘤組織滲透性。該分子通過增強的ADCC效應強化抗腫瘤活性，目前針對晚期復發(fā)難治的軟組織肉瘤的II期臨床研究已正式啟動。
雙抗出海：全球化競爭升級
隨著PD-(L)1/VEGF雙抗在實體瘤治療領域的市場潛力日益顯現(xiàn)，該靶點藥物的商業(yè)價值正驅(qū)動全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的跨境合作熱潮。
自2022年12月康方生物自主研發(fā)的全球首款PD-1/VEGF雙抗出海后，截至目前已有5款國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗相繼出海。
表1 PD-(L)1/VEGF雙抗出海情況（部分）
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理
2023年11月，BioNTech以10.55億美元的價格引進了普米斯生物的PD-L1/VEGF雙抗PM8002。
隨著依沃西單抗在中國的獲批，Summit再次盯準了依沃西單抗巨大的全球商業(yè)化潛力，2024年6月，Summit與康方生物簽訂了依沃西單抗的補充許可協(xié)議，進一步推進依沃西單抗全球臨床進展。
值得一提的是，2024 WCLC上披露的期中分析結果顯示，依沃西單抗相比帕博利珠單抗（K藥）顯著延長了患者的中位無進展生存期（mPFS），PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）組的mPFS為11.14個月，帕博利珠組的mPFS則為5.8個月。
依沃西單抗成為全球首個且唯一在III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。
隨著2024年ASCO和ESMO會議上多項重磅臨床數(shù)據(jù)的披露，2024年下半年國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗再次掀起了一波出海熱潮。
2024年8月，宜明昂科將旗下PD-L1/VEGFR抗體融合蛋白IMM2510大中華區(qū)以外的開發(fā)和商業(yè)化權利以0.5億美元首付款和超過20億美元里程碑付款授予Instil Bio。
2024年9月，宜明昂科與Instil Bio宣布了IMM2510/SYN-2510的全球開發(fā)策略，重點布局NSCLC和TNBC領域的臨床開發(fā)。
2024年11月，BioNTech宣布以8億美元預付款、1.5億美元里程碑收購普米斯生物，以加速推進其2023年11月獲授權的PD-L1/VEGF雙抗BNT327/PM8002在全球的臨床開發(fā)。BNT327/PM8002成為BioNTech腫瘤免疫療法核心管線，在全球布局了多個腫瘤適應癥的臨床開發(fā)，其中一線和二線小細胞肺癌，以及一線三陰乳腺癌進展較快。
2024年11月14日，默沙東以5.88億美元首付款、27億美元里程碑獲得禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權益，有望加速LM-299的全球開發(fā)。
至此，國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗相繼完成出海，這一系列密集出海的舉動，標志著中國創(chuàng)新藥企已深度融入全球腫瘤免疫治療競爭格局。
結語
PD-(L)1/VEGF雙抗以協(xié)同機制突破單藥局限，臨床數(shù)據(jù)與跨國合作印證其潛力。從依沃西擊敗Keytruda到BioNTech、默沙東重金布局，中國藥企正引領全球雙抗研發(fā)浪潮。這場技術迭代不僅重塑市場格局，更將開啟實體瘤治療的新篇章。
參考資料
1.Sun Q,Hong Z,Zhang C,Wang L,Han Z,Ma D.Immune checkpoint therapy for solid tumours:clinical dilemmas and future trends.Signal Transduct Target Ther.2023 Aug 28;8(1):320.
2.太平洋證券研報、國聯(lián)證券研報、海通國際研報
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