來(lái)源：中南大學(xué)
近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所團(tuán)隊(duì)合作在《科學(xué)》（Science）以 「Research Article」 形式在線發(fā)表題為 「 靶向腸道法尼醇 X 受體調(diào)控胰高血糖素樣肽-1 介導(dǎo)的腸-關(guān)節(jié)軸治療骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling）」 的原創(chuàng)研究成果。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院骨科雷光華教授、曾超教授、魏捷教授和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所謝岑研究員為論文共同通訊作者。楊原蘅博士后、郝聰博士后、焦廷穎博士生、楊子丹主管技師、李輝副教授為論文共同一作。中南大學(xué)為論文第一單位和第一通訊單位。
該研究基于雷光華教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí) 10 年建成的大樣本、穩(wěn)定隨訪、前瞻性自然人群隊(duì)列 「 湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）」 的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，首次系統(tǒng)揭示了 「 腸道細(xì)菌 – 膽汁酸 – 腸道 FXR–GLP-1– 關(guān)節(jié)軟骨軸 」 在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用，而已上市藥物熊去氧膽酸可通過(guò)抑制腸道 FXR 治療骨關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)提出了骨關(guān)節(jié)炎 「 腸-關(guān)節(jié)軸 」 發(fā)病機(jī)制新學(xué)說(shuō)，突破了骨關(guān)節(jié)炎是一種局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，開辟了臨床轉(zhuǎn)化新方向。
全球有超過(guò) 5 億骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者，疾病負(fù)擔(dān)沉重，尚無(wú)安全有效可延緩病情進(jìn)展藥物，亟需探明 OA 發(fā)病機(jī)制與干預(yù)靶點(diǎn)，并基于此開發(fā)治療藥物。OA 的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)局部發(fā)病，既往一直認(rèn)為局部因素（如機(jī)械磨損）是 OA 的最主要病因，而系統(tǒng)因素（如全身代謝）在 OA 中的作用一直不清楚。基于此，雷光華/曾超/魏捷教授團(tuán)隊(duì)與謝岑研究員團(tuán)隊(duì)合作開展了一系列深入研究。
研究團(tuán)隊(duì)基于自主建立的自然人群隊(duì)列 「 湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究 」，發(fā)現(xiàn)血液甘氨熊去氧膽酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平與 OA 及其嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)在另一項(xiàng)自主建立的獨(dú)立人群隊(duì)列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到驗(yàn)證。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí) GUDCA 可通過(guò)選擇性抑制腸道法尼醇 X 受體（farnesoid X receptor, FXR）延緩小鼠 OA 病情進(jìn)展；敲除小鼠腸道干細(xì)胞 Fxr 可促進(jìn)其增殖，從而增加其分化成的 L 細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的產(chǎn)生，最終升高血清 GLP-1 水平。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) OA 患者血液 GLP-1 水平降低，且血液與滑液 GLP-1 水平正相關(guān)；關(guān)節(jié)腔注射 GLP-1 受體抑制劑可阻斷 GUDCA 對(duì) OA 小鼠的治療作用，關(guān)節(jié)腔注射 GLP-1 受體激動(dòng)劑可延緩 OA 小鼠病情進(jìn)展；真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證了使用 GLP-1 受體激動(dòng)劑與 OA 患者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)。
為探索 GUDCA 發(fā)生變化的原因，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)自然人群隊(duì)列中 OA 患者腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相對(duì)豐度降低，多組學(xué)研究顯示 C. bolteae 相對(duì)豐度與血液 GUDCA 水平正相關(guān)；補(bǔ)充 C. bolteae 升高 GUDCA 前體-熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和 GLP-1 水平并延緩 OA 小鼠病情進(jìn)展。
「 腸道細(xì)菌 – 膽汁酸 – 腸道 FXR–GLP-1– 關(guān)節(jié)軟骨軸 」 為 OA 提供了潛在治療靶點(diǎn)
為進(jìn)一步探索臨床轉(zhuǎn)化前景，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)安全性良好的已上市藥物 UDCA 可抑制腸道 FXR 活性、增加 L 細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn) GLP-1 分泌、延緩小鼠 OA 病情進(jìn)展；真實(shí)世界研究驗(yàn)證了口服 UDCA 與 OA 患者病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降顯著相關(guān)，有望 「 老藥新用 」 治療 OA。
系列研究歷時(shí)十年，雷光華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從人群出發(fā)，再到細(xì)胞、類器官和動(dòng)物，最后回到人群，系統(tǒng)揭示了 「C. bolteae–GUDCA– 腸道 FXR–GLP-1– 關(guān)節(jié)軟骨軸 」 在 OA 中發(fā)揮重要作用，闡明了抑制腸道 FXR 通過(guò)影響干細(xì)胞命運(yùn)促進(jìn) GLP-1 分泌的新機(jī)制，而安全性良好的已上市藥物 UDCA 有望通過(guò)抑制腸道 FXR 治療 OA。
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