如今在健康圈紅得發(fā)紫的“頂流”，非各類益生菌莫屬。從調(diào)節(jié)腸道菌群、增強免疫力，到輔助減肥，幾乎個個都自帶“光輝履歷”，被譽為人體微生態(tài)的“幕后英雄”。特別是在“吃點益生菌”逐漸成為養(yǎng)生新日常的當下，它們的風頭更是一時無兩。
不過，真相往往比宣傳更復(fù)雜。“菌無完菌”，別看它們平時一副“乖順聽話”的模樣，在特定條件下，它們也可能“翻臉不認人”，甚至走上“叛變”的不歸路。
最近，一項由清華大學(xué)研究團隊主導(dǎo)、發(fā)表在
Nature Microbiology上的研究 [1] ，就對其中一位 “ 明星菌 ”Akkermansia muciniphila（嗜黏蛋白阿克曼菌，簡稱Akk來了個 “ 人設(shè)大反轉(zhuǎn) ” 。素以“益生菌”美名著稱的Akk竟也有黑化潛質(zhì)：在特定情況下，暗中幫腸道里的病原體進化升級
Akk菌，何方菌也？
顧名思義，這位“嗜黏蛋白阿克曼菌”最拿手的，就是“啃”腸道黏液層里的黏蛋白謀生，因此得名。別看它吃得奇特，它可不是來“拆家”的，反而是個勤勤懇懇的“腸道維修工”——一邊啃著黏液維持生計，一邊刺激腸道自我修復(fù)，促進黏液分泌，產(chǎn)出丁酸等短鏈脂肪酸，為腸道細胞“充電打氣”。
更妙的是，Akk菌還能筑起一道堅固的“腸道防線”，防止內(nèi)毒素入血，守住身體的第一道屏障。不僅如此，它還能“插手”能量代謝，幫助身體更高效地燃燒熱量。而在免疫系統(tǒng)這塊，Akk菌同樣身懷絕技。它能與免疫細胞“對話”，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)的平衡。
然而，誰能想到，這樣一位“吃黏液、修腸道、調(diào)免疫、管代謝”的多面手，在某些特定條件下竟也可能反水助攻病原體，讓腸道感染雪上加霜。
線索起點：
免疫系統(tǒng)的一個“漏洞”
在探索腸道免疫防御機制時，研究團隊將目光鎖定在一類“駐守前線”的免疫衛(wèi)士——第三型先天淋巴樣細胞（ILC3s）。這類細胞常年駐扎在腸道黏膜里，被認為能調(diào)節(jié)腸道菌群、維持微生態(tài)平衡，同時也在抵抗外來入侵者方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
其實，既往已有研究發(fā)現(xiàn)，ILC3s可以通過依賴微生物群的方式，控制嚙齒類檸檬酸桿菌（
Citrobacter rodentium）在腸道中的定植 ，而這種細菌，恰好是人類兩種致病性大腸桿菌（ EPEC 和 EHEC ）的 “ 近親 ” 。不過，ILC3s是如何具體調(diào)控菌群和代謝物的？其中有沒有關(guān)鍵 “ 橋梁 ” ？這些問題一直沒有明確答案。
我們知道，健康狀態(tài)下的腸道，是免疫系統(tǒng)與共生菌群緊密協(xié)作的產(chǎn)物。它們?nèi)缤粚δ醮顧n，一方面維持日常秩序，另一方面也具備“定植抗性”——能有效防范有害細菌的入侵和擴張。但這一合作到底如何落地執(zhí)行，一直是個謎。
這說明，ILC3s在正常情況下確實扮演著“免疫防線指揮官”的角色。
那問題來了——ILC3s一缺失，會不會有“原住民”趁虛而入、攪局添亂？
這個結(jié)論一出，不少人都懵了。要知道，Akk菌素有“好菌”的美名，怎么可能會在關(guān)鍵時刻反水、幫著致病菌作亂？
于是，研究者決定深挖到底。
這下，Akk菌“助紂為虐”的嫌疑更大了。但研究者并未止步于此。他們進一步推測：會不會是原本小鼠腸道里的復(fù)雜菌群影響了實驗結(jié)果？
這也意味著，Akk菌確實能從“益生明星”變身為“幕后推手”，為致病菌的擴張大開綠燈。
危險反轉(zhuǎn)：
Akk菌如何“助紂為虐”
令人意外的是，Akk菌的過度增殖不僅讓它自己變多了，還“偷偷”給腸道中的病原體提供了“助力”。
為了更形象地理解這一過程，不妨把腸道比作一座城市，而ILC3s則是這座城市的24小時巡邏特種兵。它們沒有槍炮，但卻能分泌強大的武器——白細胞介素22（IL-22）。這種細胞因子能指揮腸道上皮細胞在黏液層上“鍍上一層膜”，通過增加巖藻糖基化，構(gòu)建起一道光滑的屏障，把“壞菌”拒之門外，保護腸道的健康。
然而，ILC3s的能力并不止于此，它們還掌握著調(diào)控半乳糖基化的特殊技能。從機制上來說，ILC3s通過分泌IL-22，減少了腸道細胞的半乳糖基化水平，從而限制了Akk菌的增殖，因為這種糖基化減少了它們賴以生存的碳源和能量來源。
在ILC3s缺失的情況下，腸道上皮細胞表面異常升高的半乳糖基化水平成了Akk菌“肆意生長”的關(guān)鍵。這時，Akk菌就像拿到了“萬能飯卡”，它開始瘋狂吞噬黏液中的半乳糖，進而開始大量分泌琥珀酸。琥珀酸也是一種短鏈脂肪酸，正常情況下對腸道菌群有調(diào)節(jié)作用，但一旦過量，它就會改變腸道的微環(huán)境，給本應(yīng)保持低調(diào)的“壞菌”——比如嚙齒類檸檬酸桿菌創(chuàng)造有利條件，提升其致病性。
琥珀酸還能促進嚙齒類檸檬酸桿菌的致病基因表達，特別是兩個重要的毒力因子——Tir和Ler。Tir幫助細菌黏附到腸道上，而Ler則是調(diào)控致病島基因表達的“指揮官”。這兩個因子的上調(diào)使得病原體更容易在腸道定植，從而提高了感染的風險。
也就是說，在ILC3s缺失的情況下，原本該“守護”腸道健康的Akk菌，反而成了“幫兇”，在“無意間”的協(xié)助下讓病原體的毒性增強，導(dǎo)致感染更容易發(fā)生，甚至更加嚴重。
總的來說，這項研究首次明確揭示了宿主免疫細胞（ILC3s）通過調(diào)節(jié)腸道上皮細胞的糖基化水平，維持腸道內(nèi)有益菌群的平衡。在ILC3s缺失的情況下，Akk菌這種通常被認為是腸道健康守護者的菌群，反而成為了病原體的“幫兇”，間接幫助它們增加毒性和致病性。
乳桿菌成腫瘤“幫兇”
如果說Akk菌的“叛變”揭示了益生菌在宿主免疫失衡時的潛在風險，那么另一種在日常生活中被廣泛推崇的益生菌——乳桿菌的“黑化”則更令人深思。作為酸奶等發(fā)酵食品中頻繁添加的“明星菌種”，乳桿菌長期以“腸道健康衛(wèi)士”的形象深入人心。
然而，一項由加拿大多倫多大學(xué)團隊領(lǐng)銜，發(fā)表于
Immunity的研究 [2] 卻 撕開了這層光鮮的面紗 ——這類益生菌竟會通過代謝膳食中的色氨酸產(chǎn)生黑化物質(zhì)（吲哚），激活腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）中的芳香烴受體（AhR，讓免疫系統(tǒng)在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC面前集體躺平”
這一發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了傳統(tǒng)認知，更提醒我們——即便是酸奶瓶身上那些熟悉的“益生菌”標簽，也可能在特定條件下隱藏著令人意想不到的生物學(xué)“雙刃劍”效應(yīng)。
在PDAC這個出了名的“硬茬”面前，研究人員換了個角度，從腫瘤“周邊勢力”——TAM身上下手。他們通過RNA測序聯(lián)合多組學(xué)的基因富集分析發(fā)現(xiàn)，TAM并不是“無辜路人”，反而呈現(xiàn)出顯著的促腫瘤特性。
其中，AhR活性的明顯增強尤為引人關(guān)注。作為一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子，AhR能夠通過調(diào)控下游基因表達，讓本該“上陣殺敵”的免疫系統(tǒng)“自廢武功”， 進而為腫瘤的生長和免疫逃逸提供有利環(huán)境。
這也意味著，AhR是腫瘤的“保護傘”，特異性敲除后，腫瘤“原形畢露”。
不過話說回來，AhR本身并不是腫瘤細胞的“自帶裝備”，那它是怎么被激活的呢？這時，研究的焦點轉(zhuǎn)向了腸道里的“另一個勢力”——乳桿菌。這些平時看起來挺“乖”的菌，在某些情況下，居然也會“黑化”。
原來，乳桿菌能把膳食中色氨酸這種營養(yǎng)成分代謝成一類叫吲哚類化合物的物質(zhì)，比如吲哚乙酸、吲哚乳酸。而這些物質(zhì)恰恰是AhR最喜歡的“激活劑”。于是，乳桿菌間接給了AhR一把鑰匙，讓它在TAM里興風作浪，進一步抑制免疫、推動腫瘤生長。
那要是把乳桿菌“噤聲”會怎樣？
至此，這條“乳桿菌—吲哚—AhR”的傳話鏈條，終于被揪了出來。
總的來說，這項研究表明，TAM的AhR活性主要依賴于吲哚，而乳桿菌能將膳食中的色氨酸代謝為吲哚。比如，常見的乳桿菌L. murinus不僅會促進腫瘤生長和抑制腫瘤免疫，甚至還會增加一系列促癌基因的表達。
看來，益生菌只是腸道這個復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)中的小角色，而不是“救世主”。千萬別被廣告里的“神奇功效”沖昏了頭，盲目跟風補充。它們的作用從來不是萬能的，也許能在特定場景下幫上忙，但指望它們長期“扛把子”就有點不現(xiàn)實了。
仍需指出的是，研究[1]主要集中在單一病原體和單一菌種的相互作用，未能全面揭示腸道微生物群復(fù)雜生態(tài)中其他菌種的潛在作用；研究[2]未能充分解釋微生物組與色氨酸代謝在不同個體中的多樣性如何影響AhR功能。且兩項研究主要依賴小鼠模型，其結(jié)果在人類疾病中的普適性仍需進一步驗證。
參考資料：
[1]Wang W, Li N, Xu H, Wei S, Li Y, Ou J, Hao J, Zhang J, Dong L, Qiu Y, Hu X, Fu YX, Guo X. ILC3s regulate the gut microbiota via host intestinal galactosylation to limit pathogen infection in mice. Nat Microbiol. 2025 Mar;10(3):654-666. doi: 10.1038/s41564-025-01933-9. Epub 2025 Feb 17. PMID: 39962279.
[2] Hezaveh K, Shinde RS, Kl?tgen A, Halaby MJ, Lamorte S, Ciudad MT, Quevedo R, Neufeld L, Liu ZQ, Jin R, Grünwald BT, Foerster EG, Chaharlangi D, Guo M, Makhijani P, Zhang X, Pugh TJ, Pinto DM, Co IL, McGuigan AP, Jang GH, Khokha R, Ohashi PS, O'Kane GM, Gallinger S, Navarre WW, Maughan H, Philpott DJ, Brooks DG, McGaha TL. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324-340.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006. PMID: 35139353; PMCID: PMC8888129.
撰文 | 木白
編輯 | 木白
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