長期以來，科學(xué)界普遍認(rèn)為，受到血腦屏障嚴(yán)密防護(hù)的人類大腦是一個無菌環(huán)境。然而，最新研究揭示，這里并非一片“凈土”，其中充滿了細(xì)菌、病毒和真菌。
這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，還可能為神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療帶來革命性突破。更值得關(guān)注的是，抗生素和常見疫苗等現(xiàn)有療法已在相關(guān)研究中展現(xiàn)出潛在療效，為人類應(yīng)對阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供新策略。
病原體“入腦”：直面進(jìn)化的挑戰(zhàn)
過去20年間，科學(xué)家逐漸認(rèn)識到，人體并非無菌環(huán)境，微生物無處不在——微生物群不僅深刻影響腸道健康，還可能參與心血管疾病和癌癥的發(fā)展。例如，某些微生物會促使動脈斑塊形成，引發(fā)心臟病。甚至有證據(jù)表明，細(xì)菌群落與腫瘤生長有關(guān)。
然而，長期以來，“大腦中存在微生物”的猜想一直被視為證據(jù)不足。因?yàn)?，大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)擁有血腦屏障，這一特殊結(jié)構(gòu)被認(rèn)為能夠有效過濾掉所有可能損傷神經(jīng)元的病原體。此外，大腦還擁有專門的免疫系統(tǒng)，其中的小膠質(zhì)細(xì)胞如同巡邏兵，會隨時清除任何潛在入侵者。雖然某些病毒和細(xì)菌確實(shí)能突破如此嚴(yán)密的防線，引發(fā)腦炎等嚴(yán)重癥狀，但這通常極為罕見。因此，科學(xué)界普遍認(rèn)為，大腦并不具備穩(wěn)定的微生物生態(tài)系統(tǒng)。
幾年前，這一觀念開始改變。當(dāng)學(xué)生提出“大腦可能存在微生物組”的設(shè)想時，美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校的克里斯托弗·林克最初對此嗤之以鼻。但事后查閱文獻(xiàn)時，他卻驚訝地發(fā)現(xiàn)，支持這一假設(shè)的證據(jù)遠(yuǎn)比想象中豐富，而且大腦微生物可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。
早在上世紀(jì)90年代，英國曼徹斯特大學(xué)的露絲·伊茨哈基就對阿爾茨海默病患者的死后腦組織進(jìn)行了基因測序，發(fā)現(xiàn)其中普遍存在單純皰疹病毒——這種病毒正是導(dǎo)致唇皰疹的病原體。此后，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致牙周病的牙齦卟啉單胞菌在癡呆患者的大腦中同樣普遍存在。這些發(fā)現(xiàn)最初遭到了廣泛質(zhì)疑：有人認(rèn)為相關(guān)檢測結(jié)果可能源于樣本污染；也有人推測，這些微生物是在疾病晚期才進(jìn)入大腦的。
2010年，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院已故科學(xué)家羅伯特·莫伊爾團(tuán)隊(duì)的研究為這一領(lǐng)域帶來了突破性進(jìn)展。長期以來，人們認(rèn)為阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因。但莫伊爾團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，β-淀粉樣蛋白反而可能在“保衛(wèi)大腦”——它能誘捕并殺死病原體。
更重要的是，這種蛋白質(zhì)不僅存在于人類大腦，還廣泛分布于兩棲類、爬行類、鳥類和哺乳動物的大腦中，這暗示著病原體入侵可能是大腦進(jìn)化過程中一直面臨的挑戰(zhàn)。這一發(fā)現(xiàn)使科學(xué)界開始重新審視微生物在神經(jīng)退行性疾病中的作用。
隨著研究的深入，英國愛丁堡大學(xué)的微生物學(xué)家理查德·萊斯提出了一種假設(shè)——隨著年齡增長，大腦的微生物負(fù)荷可能會逐漸增加，從而導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。年輕時，免疫系統(tǒng)能有效阻止微生物進(jìn)入神經(jīng)組織，但隨著免疫系統(tǒng)衰老，某些微生物可能會突破“防線”，并在大腦中積累。β-淀粉樣蛋白的沉積或許是大腦在長期抵御這些微生物的過程中形成的副產(chǎn)品。
微生物如何進(jìn)入大腦仍然是一個未解之謎，但萊斯提出了幾種可能路徑：一些微生物可能借助巨噬細(xì)胞作為“特洛伊木馬”，將之感染后，再隨之滲透入腦；另一些微生物可能通過酶的作用破壞血腦屏障，制造微小裂口進(jìn)入大腦；還有的可能沿著鼻腔或口腔的神經(jīng)通道直接進(jìn)入大腦。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)，大腦微生物組的部分成分與腸道微生物組相似，這暗示某些微生物可能源于腸道。實(shí)驗(yàn)表明，在小鼠模型中，白色念珠菌等病原體可穿過腸壁進(jìn)入血液，并最終突破大腦屏障。
不過，英國四方生物科學(xué)研究所的艾米·帕克指出，這種情況主要發(fā)生在腸道菌群失衡的小鼠體內(nèi)，健康個體的腸道菌群通常能抑制真菌的擴(kuò)散。然而，研究人員仍在癡呆患者的大腦中檢測到了葡萄球菌、鏈球菌和隱球菌等微生物，盡管它們的來源有待進(jìn)一步研究。
還有研究表明，大腦微生物組的組成可能隨著腦疾病的進(jìn)程而改變。美國德雷塞爾大學(xué)的杰弗里·拉皮德斯團(tuán)隊(duì)對32份死后腦組織（其中一半來自阿爾茨海默病患者）進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)不同微生物組合可能與疾病的不同階段相關(guān)。例如，健康人群的大腦中更常見叢毛菌屬，阿爾茨海默病晚期患者則以甲基桿菌和痤瘡丙酸桿菌為主。研究人員推測，不同菌群相互作用產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)可能具有神經(jīng)毒性，從而影響疾病進(jìn)程。
盡管目前尚無法確認(rèn)大腦微生物組是否直接引發(fā)阿爾茨海默病，但越來越多研究顯示，微生物可能是引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的部分原因。例如，與帕金森病相關(guān)的α-突觸核蛋白也被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用，而缺乏這種蛋白的小鼠對腦部感染更為敏感。
如果這些研究確鑿，那么針對微生物的治療方法可能會成為神經(jīng)退行性疾病治療的突破口。例如卡介苗、流感疫苗和帶狀皰疹疫苗等已知能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的疫苗，也被發(fā)現(xiàn)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。這一系列研究表明，大腦微生物組的調(diào)控或許能夠成為預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的新策略。
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