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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

放療（ Radiotherapy， RT）是多種癌癥治療的重要基石。放療會誘導(dǎo) DNA 雙鏈斷裂，并產(chǎn)生自由基，損害其他生物分子（例如脂質(zhì)和蛋白質(zhì)）。這種多方面的攻擊會導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、衰老、有絲分裂災(zāi)難以及不同形式的受控細(xì)胞死亡（RCD），從而在癌癥治療中顯著增強腫瘤抑制作用。盡管放療效果顯著，但由于輻射抵抗的挑戰(zhàn)，其在所有腫瘤中的治療效果并不一致。輻射抵抗的關(guān)鍵機制包括對 RCD 的抑制。因此，了解放療激活的 RCD 通路可能為克服癌癥治療中的輻射抵抗提供關(guān)鍵見解。

一開始的研究主要集中于放療引發(fā)的細(xì)胞凋亡（ Apoptosis ），而近期的一些研究顯示，放療能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生另一種受控細(xì)胞死亡方式——鐵死亡（ Ferroptosis ）。這表明放療可能在激活其他細(xì)胞死亡方式中發(fā)揮潛在作用，銅死亡（ Cuproptosis）作為一種新發(fā)現(xiàn)的受控細(xì)胞死亡方式，尤其值得關(guān)注。

2025 年 4 月 10 日，MD 安德森癌癥中心甘波誼教授團隊（雷光博士、孫明闖博士和程軍博士為共同第一作者）在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Radiotherapy promotes cuproptosis and synergizes with cuproptosis inducers to overcome tumor radioresistance 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)放療通過激活銅死亡殺傷癌細(xì)胞，并解析了具體機制——放療通過上調(diào)銅轉(zhuǎn)運蛋白-1（CTR1）以及消耗線粒體中銅螯合蛋白谷胱甘肽（GSH）來提高線粒體中的銅水平，從而引發(fā)銅死亡。進而開創(chuàng)性地提出了銅離子載體聯(lián)合放療來逆轉(zhuǎn)腫瘤的放療抵抗，這些發(fā)現(xiàn)為破解腫瘤放療抵抗提供了全新思路。

甘波誼教授

放療通過高能輻射破壞癌細(xì)胞的 DNA，但狡猾的癌細(xì)胞會通過多種途徑來抵抗放療，包括修復(fù) DNA 損傷、激活抗氧化防御、關(guān)閉細(xì)胞凋亡程序等。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，放療主要造成癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，但越來越多的證據(jù)表明，其他細(xì)胞死亡形式（例如鐵死亡）也參與其中。而這項最新研究首次發(fā)現(xiàn)，一種新型死亡方式——銅死亡（Cuproptosis），在放療療效中發(fā)揮著關(guān)鍵角色。

什么是“銅死亡”？

銅是從細(xì)菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細(xì)胞內(nèi)銅離子的濃度通過主動穩(wěn)態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2022 年，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub教授團隊在Science期刊發(fā)表論文。發(fā)現(xiàn)并證實銅依賴性受控細(xì)胞死亡方式是一種不同于已知細(xì)胞死亡機制的新型細(xì)胞死亡方式——銅死亡（Cuprotosis）。

銅死亡的觸發(fā)條件是線粒體內(nèi)銅離子過量堆積，致死機制是銅離子結(jié)合脂?；鞍祝ɡ鏒LAT），破壞線粒體代謝酶，引發(fā)“蛋白質(zhì)災(zāi)難”，關(guān)鍵標(biāo)志是脂?；鞍坠丫刍?、鐵硫簇蛋白（FDX1/LIAS）降解。

放療激活銅死亡

在這項最新研究中，研究團隊通過細(xì)胞實驗、動物模型和癌癥患者樣本分析，發(fā)現(xiàn)放療通過雙重機制引發(fā)銅死亡：

1、打開銅吸收通道：通過上調(diào)銅轉(zhuǎn)運蛋白 CTR1，促進癌細(xì)胞攝取銅離子；

2、解除銅封印：耗竭線粒體谷胱甘肽（天然銅螯合劑），釋放蓄積的銅離子；

因此，放療通過上調(diào)銅轉(zhuǎn)運蛋白 CTR1 以及耗竭線粒體谷胱甘肽（GSH），提高線粒體內(nèi)銅水平，引發(fā)銅死亡。

放療抵抗的根源：銅死亡機制失靈

通過對放療不敏感的腫瘤進行研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵改變——BACH1 蛋白缺失，導(dǎo)致金屬硫蛋白 MT1E/X 過度表達(dá)，而 MT1E/X 蛋白能夠像“海綿吸水”一樣結(jié)合銅離子，阻止線粒體銅蓄積。這解釋了為何部分腫瘤對放療不敏感——它們進化出了“銅緩沖系統(tǒng)”，面對放療，難以提高銅水平，因此難以發(fā)生銅死亡。

利用銅離子載體破解放療抵抗

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊提出創(chuàng)新療法：使用銅離子載體Elesclomol，促進外源銅離子進入細(xì)胞，誘導(dǎo)銅死亡，能夠顯著增強放療抵抗的癌細(xì)胞，細(xì)胞系來源的異種移植瘤，以及患者來源的異種移植瘤對放療的敏感性，大幅縮小腫瘤體積，顯著提高腫瘤小鼠模型生存期。更令人振奮的是，該方法在正常組織中耐受性良好，未出現(xiàn)明顯毒副作用。