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昨天和大家聊了Nature上帶狀皰疹疫苗的新研究（傳送門：），這里面有打了帶狀皰疹疫苗的，也有沒打的，一比較發(fā)現(xiàn)打疫苗的得老年癡呆的概率降了20%，這就引起了大家廣泛的關(guān)注。
很多朋友留言：這個很好，如果打這個疫苗，還能夠“一石二鳥”，幫助預防癡呆，應該普及并且降價，盡快地幫助更多人。
還有一部分朋友給了相反的意見，不光不信，甚至說這是陰謀論，有資本的推動。讓尹哥也是哭笑不得。
當然，我們說回到科學本身，關(guān)于皰疹病毒跟阿爾茨海默病的異常相關(guān)性，之前已經(jīng)有很多的研究了，那對它的機制進行闡述的論文不在少數(shù)，今天我給大家找?guī)灼?/p>
最早在1982年，加拿大作者M J Ball就提出了，潛伏在三叉神經(jīng)節(jié)的帶狀皰疹病毒可能會重新激活，并且侵襲大腦邊緣的區(qū)域，感染并且合并亞臨床的慢性腦炎。這樣就有可能推動像阿爾茲海默病的最終發(fā)生、發(fā)展。
再之后，因為阿爾茨海默病確實帶動了淀粉樣蛋白原纖維（Aβ）沉積，細胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFTs）、氧化應激的失常、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、神經(jīng)炎癥、自噬失調(diào)、載脂蛋白異常等可能都相關(guān)。
尹哥的一個好朋友，也是業(yè)內(nèi)知名專家，專門和我交流了這篇文章，說確實是一個非常聰明的、來自真實世界的強證據(jù)，并且提示該文章獨特的統(tǒng)計分析方法——“斷點回歸法”在2021年拿了諾貝爾經(jīng)濟學獎。
這個方法要義就是，一個干預的發(fā)生與否跟這個指標的斷點是相關(guān)的。這個時候，我們只要比較這個斷點兩邊對象的相關(guān)表現(xiàn)，就可以得到相關(guān)甚至是因果關(guān)系。
這樣的自然實驗可以有效幫助我們解決重大的社會經(jīng)濟難題，而這個文章告訴我們，它也能夠解決醫(yī)學的難題。
因為就這個點上出生以后的人打疫苗，和這個點出生以前的人不打疫苗相比較在不同的疾病上的發(fā)生率，不就能知道它們之間可能的關(guān)系了嗎？就是這么一個聰明的方法。
當然很多人留言說想也想去打，但一問還是比較貴的。確實啊，差不多七八年前，香港叫“生蛇病毒”，那個時候打這個疫苗就是要七八千港幣的。
今天我也查了一下國產(chǎn)疫苗的價格單針就是在1,300-1,800塊，實話實說還是比較貴的，它的普及性、可及性仍需要進一步加強。
所以說這個疫苗應該降價，我覺得還是在理的，畢竟考慮到這么大的群體，1,000多塊錢的疫苗可能讓很多人望而卻步。
那我們也可以對比一下HPV疫苗，5年前，也就是2020年，當時默沙東九價HPV疫苗剛上市的時候，很多人找我去打。那時深圳每個月的預約就能超過20萬人，中簽率還不到4%，今天價格已經(jīng)大幅度跳水了。
我們看到今天國產(chǎn)的二價疫苗基本上就小幾百塊錢，集采的中標價格有低到100塊以下的，而進口的九價疫苗現(xiàn)在也就在一千多塊了。
所以呢，疫苗隨著應用的人數(shù)增加，它的價格會下來，這對大家都是一個好事。
說回研究上，應該說這種帶狀皰疹和阿爾茨海默的關(guān)聯(lián)研究前后跨越了40年，水痘病毒或者叫水痘帶狀皰疹病毒都屬于我們?nèi)祟惏捳畈《镜?型。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織2024年的數(shù)據(jù)，全球大概有38億50歲以下的人感染過1型單純皰疹病毒（HSV）。這不是個小數(shù)目，因此科學家一直想找這種病毒的感染可能跟哪些疾病有關(guān)聯(lián)。
這幾年來自希伯來大學、清華大學、暨南大學等都先后發(fā)表了很多文章，就是不斷地探討1型單純皰疹病毒（HSV-1）和阿爾茨海默（AD）的關(guān)聯(lián)關(guān)系，揭示了病毒如何去“操控”大腦的免疫系統(tǒng)，加速神經(jīng)退化的分子機制。這樣的研究和發(fā)現(xiàn)將有力地助推阿爾茨海默病的防治。
也應大家的要求，結(jié)合幾篇文章幫助大家理解這個事。
第一篇就是2025年1月剛剛發(fā)表在《細胞·報告》上的論文，是以色列科學家做的。在阿爾茨海默癥患者的腦組織當中鎖定了19種帶狀皰疹病毒1型的特異性蛋白，其中的ICP27蛋白的活性和疾病進展是正相關(guān)的。
更關(guān)鍵的是，這個病毒會直接“劫持”阿爾茨海默病的標志性蛋白——Tau蛋白，然后通過誘導讓它過度磷酸化。它本應該是支撐神經(jīng)細胞骨架，結(jié)果扭曲成了一個致命的纏結(jié)。
這個研究應該有助于開發(fā)針對病毒活動和大腦免疫反應的治療方法，可能減緩甚至阻止阿爾茨海默病的進展。
第二篇是清華大學的張從剛教授去年7月份發(fā)表在《神經(jīng)炎癥學雜志》的文章，這個研究發(fā)現(xiàn)HSV-1會“策反大腦清道夫”，也就是我們常說的小膠質(zhì)細胞。
他們用熒光去追蹤這個病毒，證明感染后的小膠質(zhì)細胞會優(yōu)先吞噬病毒顆粒，卻對致病元兇β淀粉樣蛋白（Aβ）“視而不見”。
而更令人震驚的是，病毒還能通過激活NLRP3炎癥小體，把大腦拖入到慢性炎癥的惡性循環(huán)中。而使用一種叫MCC950的抑制劑阻斷了這個通路以后發(fā)現(xiàn)，小鼠的沉積蛋白減少了，認知功能顯著改善了。
第三篇是2022年2月暨南大學王一飛團隊刊發(fā)在《感染病雜志》上的一篇論文，他們是從另外一個角度切入，通過單細胞測序技術(shù)在阿爾茨海默模型小鼠的小膠質(zhì)細胞中找到了一個關(guān)鍵基因叫MAMDC2，這個基因就像免疫系統(tǒng)的“擴音器”，一旦發(fā)現(xiàn)了HSV入侵，它就通過一個通路觸發(fā)干擾素風暴。
應該說這個研究，算是為阿爾茨海默病的免疫失調(diào)機制補上了一個關(guān)鍵的拼圖。就是我們不是沒有預防，我們還是有很多的對抗機制的。
不得不說，在科學家們的日夜求索下，皰疹病毒和阿爾茨海默病的相關(guān)證據(jù)鏈是日益完善的，但是知道多了，不知道的肯定也更多，還有很多細節(jié)沒搞清楚。
比如說，誰是因誰是果，是病毒引發(fā)了阿爾茨海默病，還是阿爾茨海默病更容易受到病毒感染？
再就是治療窗口，這個病毒已潛伏長達數(shù)十年，干預時機在什么時候好，30歲，40歲，還是50歲？
以及個體差異很大，很多人說我終身攜帶HSV-1型，但沒有得阿爾茨海默病，那沒有被感染的卻很容易得，這背后又有什么不一樣的機制？
不管怎么講，從加拿大科學家鮑爾教授的獨自奮戰(zhàn)，到今天全球?qū)嶒炇业膮f(xié)同破譯，這段科學史無疑印證了一個真理：所有的偉大的發(fā)現(xiàn)都始于對未知的好奇。
看似很多嚇人的研究，他們并沒有給民眾帶來恐慌，反而是讓大家了解它、理解它，去點亮預警的燈塔。
我當然明白，針對疫苗的陰謀論永遠不會停止，但推動人類進步的從來不是陰謀論，而是無數(shù)人孜孜不倦的長期努力，包括我所從事的科普。
不難預見，就在不遠的未來，也許預防阿爾茨海默能像接種HPV疫苗一樣簡單，改寫人類對抗癡呆敘事的這個故事，我相信一定能到來。
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