唇裂和腭裂是常見的出生缺陷，在美國，大約每 1050 名新生兒中約有一個(gè)患有唇裂和腭裂。這類缺陷是由于構(gòu)成嘴唇或上顎的組織未能完全連接所致，一般認(rèn)為其發(fā)病是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。
在一項(xiàng)新研究中，麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)面部畸形的人群中常見的一種基因變異是如何引發(fā)唇裂和腭裂的。
研究結(jié)果顯示，這種變異會(huì)減少細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn) RNA（tRNA）的供應(yīng)，而 tRNA 是蛋白質(zhì)組裝過程中不可或缺的分子。一旦出現(xiàn)這種情況，胚胎面部細(xì)胞就無法融合形成嘴唇和上顎。
“此前，從未有人建立起我們所發(fā)現(xiàn)的這種關(guān)聯(lián)。這種名為 DDX1 的基因已知是參與 tRNA 剪接的復(fù)合體的一部分，但尚不清楚它在這個(gè)過程以及面部發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。但缺乏該基因，某些 tRNA 就無法再將氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)到核糖體以合成新的蛋白質(zhì)。要是細(xì)胞不能正確處理這些 tRNA，核糖體也就無法合成蛋白質(zhì)了?！?該研究的主要作者、麻省理工學(xué)院的研究科學(xué)家 Michaela Bartusel 說道。
相關(guān)研究發(fā)表在American Journal of Human Genetics期刊。主要研究人員還包括麻省理工學(xué)院生物學(xué)副教授 Eliezer Calo。
遺傳變異
唇裂和腭裂，也叫頜面裂，是全球最常見的先天性顱面畸形。病因涉及遺傳和環(huán)境因素。但在大多數(shù)情況下，其潛在病因仍無法解釋，從而阻礙了對(duì)疾病機(jī)制的分子理解。
通常情況下，科學(xué)家們進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)影響特定疾病的遺傳因素，這可以揭示出在患有某種疾病的人群中比為患該疾病的人群中更常見的變異。
對(duì)于頜面裂而言，GWAS 研究中頻繁出現(xiàn)的一些遺傳變異似乎位于不編碼蛋白質(zhì)的 DNA 區(qū)域。在此次研究中，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)試圖探究該區(qū)域的變異是如何影響面部畸形發(fā)展的。
研究表明，這些變異位于一個(gè)名為 e2p24.2 的增強(qiáng)子區(qū)域。增強(qiáng)子是與蛋白質(zhì)編碼基因相互作用的 DNA 片段，通過與啟動(dòng)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，進(jìn)而激活這些基因。
研究人員發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域與三個(gè)基因距離很近，這意味著它可能調(diào)控這些基因的表達(dá)。其中一個(gè)基因已被排除在導(dǎo)致面部畸形之外，另一個(gè)基因則已證實(shí)與面部畸形存在關(guān)聯(lián)。在這項(xiàng)研究里，研究人員重點(diǎn)關(guān)注第三個(gè)基因 ——DDX1。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DDX1 是 tRNA 分子所必需的，而 tRNA 分子在蛋白質(zhì)合成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。每個(gè) tRNA 分子都會(huì)將特定的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)到核糖體——在那里，根據(jù) mRNA 攜帶的指令，將氨基酸串聯(lián)起來合成蛋白質(zhì)。
人類基因組中約有 400 種不同的 tRNA，但其中只有一小部分需要進(jìn)行剪接，而這些 tRNA受 DDX1 缺失的影響最大。這些 tRNA 負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)四種不同的氨基酸，研究人員推測(cè)，這四種氨基酸在形成面部的胚胎細(xì)胞正常發(fā)育所需的蛋白質(zhì)中，含量尤為豐富。
一旦核糖體需要這四種氨基酸中的某一種，卻無法獲取時(shí)，核糖體就會(huì)停滯，蛋白質(zhì)也就無法合成。
目前，研究人員正在探索哪些蛋白質(zhì)受這些氨基酸缺失的影響最大。他們還計(jì)劃研究核糖體停滯時(shí)細(xì)胞內(nèi)的變化情況，希望能找到一種可能被阻斷并幫助細(xì)胞存活的壓力信號(hào)。
功能失調(diào)的 tRNA
盡管這是首次將 tRNA 與顱面畸形建立聯(lián)系的研究，但此前有研究表明，影響核糖體形成的突變也可能導(dǎo)致類似缺陷。還有研究顯示，tRNA 合成過程受到破壞（由將氨基酸連接到 tRNA 的酶發(fā)生突變，或參與 tRNA 剪接早期步驟的蛋白質(zhì)的突變引起），可能引發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙。
“tRNA 途徑中其他組成部分出現(xiàn)缺陷，已被證實(shí)與神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)?！?Calo 指出，“一個(gè)有趣的相似點(diǎn)是，形成面部的細(xì)胞與形成神經(jīng)元的細(xì)胞起源相同，因此這些特定的細(xì)胞似乎很容易受到 tRNA 缺陷的影響?！?/p>
研究人員目前希望探究與頜面出生缺陷相關(guān)的環(huán)境因素是否也會(huì)影響 tRNA 的功能。他們的一些初步研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激（有害自由基的積累）會(huì)導(dǎo)致 tRNA 分子碎片化。胚胎細(xì)胞在接觸乙醇時(shí)可能會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，例如胎兒酒精綜合征，或者母親患上妊娠期糖尿病。
“我認(rèn)為探尋可能在基因?qū)用鎸?dǎo)致這種情況的突變很有意義，而且未來我們還可以進(jìn)一步拓展研究，看看哪些環(huán)境因素對(duì) tRNA 功能有同樣的影響，進(jìn)而研究哪些預(yù)防措施能夠避免 tRNA 受到影響?！盉artusel 說道。
該研究由美國國家科學(xué)基金會(huì)研究生研究計(jì)劃、美國國家癌癥研究所、美國國家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所和皮尤慈善信托基金資助。
https://news.mit.edu/2025/new-study-reveals-how-cleft-lip-and-cleft-palate-can-arise-0417
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