撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
從古至今，人類從未停止對“長生不老”追尋和探索。而在過去十年間，我們見證了衰老研究領(lǐng)域發(fā)生了巨大變化。 通過研究驅(qū)動衰老的生物學(xué)過程，研究人員旨在開發(fā)能夠延長生命質(zhì)量和健康壽命的干預(yù)措施。此外，研究人員還對不同年齡段健康和患病個體的樣本進(jìn)行分析，以識別與生物學(xué)衰老相關(guān)的具有診斷意義的生物標(biāo)志物，并解析年齡相關(guān)信號通路，從而為預(yù)防或治療特定的年齡相關(guān)疾病提供靶點(diǎn)。這些研究有望改變我們應(yīng)對年齡相關(guān)疾病的方式，將重點(diǎn)從治療已顯現(xiàn)的癥狀轉(zhuǎn)向?qū)⑺ダ媳旧碜鳛楦驹蚣右愿深A(yù)。
2025 年 4 月 17 日， 法國索邦大學(xué)GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging 的綜述論文。
該綜述在他們之前提出的衰老十二大標(biāo)志的基礎(chǔ)上，新增了細(xì)胞外基質(zhì)變化（Extracellular matrix changes）和心理-社會隔離（Psychosocial isolation），將衰老標(biāo)志擴(kuò)展為十四大標(biāo)志。
十四大標(biāo)志分別是：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、細(xì)胞自噬失能、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、細(xì)胞外基質(zhì)變化、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥、菌群失調(diào)、以及心理-社會隔離。
早在 2013 年，GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人在Cell期刊發(fā)表綜述，提出了第一版《衰老的標(biāo)志》（The Hallmarks of Aging），成為衰老研究領(lǐng)域的一個重要概念。
該綜述首次系統(tǒng)性提出了衰老的九大標(biāo)志——基因組不穩(wěn)定性（Genomic instability）、端粒磨損（Telomere attrition）、表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（Loss of proteostasis）、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（Deregulated nutrient sensing）、線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）、細(xì)胞衰老（Cellular senescence）、干細(xì)胞耗竭（Stem cell exhaustion）、細(xì)胞間通訊改變（Altered intercellular communication）。
在第一版《衰老的標(biāo)志》（The Hallmarks of Aging）發(fā)布十年后，GuidoKroemer、CarlosLópez-Otín等人再次在Cell期刊發(fā)表綜述，將衰老的九大標(biāo)志擴(kuò)展為十二大標(biāo)志，新增了細(xì)胞自噬失能、慢性炎癥和菌群失調(diào)，并將這十二大標(biāo)志分為三類——
一、主要標(biāo)志（Primary Hallmarks，驅(qū)動衰老進(jìn)程）：基因組不穩(wěn)定性（Genomic instability）、端粒磨損（Telomere attrition）、表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（Loss of proteostasis）、細(xì)胞自噬失能（Disabled macroautophagy）；
二、拮抗標(biāo)志（Antagonistic Hallmarks，對主要標(biāo)志的變化做出響應(yīng)）：營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（Deregulated nutrient sensing）、線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）、細(xì)胞衰老（Cellular senescence）；
三、整合標(biāo)志（Integrative Hallmarks，解釋衰老表型）：干細(xì)胞耗竭（Stem cell exhaustion）、細(xì)胞間通訊改變（Altered intercellular communication）、慢性炎癥（Chronic inflammation）、菌群失調(diào)（Dysbiosis）。
在上述兩個版本的衰老標(biāo)志中，只有同時滿足三個嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)現(xiàn)象才會被視為衰老標(biāo)志——
1、衰老與該標(biāo)志表現(xiàn)出隨時間推移的關(guān)聯(lián)；
2、通過實驗加劇該標(biāo)志，會導(dǎo)致衰老加速；
3、通過實驗減弱該標(biāo)志，會導(dǎo)致衰老減緩。
隨著一些最新研究進(jìn)展，Guido Kroemer、Carlos López-Otín等人認(rèn)為，可以增加第 13 個衰老標(biāo)志——細(xì)胞外基質(zhì)變化（Extracellular matrix changes），整個生物體的衰老過程都伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）粘彈性逐漸降低，過表達(dá)一種細(xì)胞外基質(zhì)成分透明質(zhì)酸能夠發(fā)揮延長壽命和健康壽命等一系列益處，此外，細(xì)胞外基質(zhì)對線粒體穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞衰老以及干細(xì)胞耗竭都有著顯著影響，細(xì)胞外基質(zhì)變化既可能是衰老的原因，也可能是衰老的結(jié)果。因此，細(xì)胞外基質(zhì)變化滿足上述三個嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，可被視為衰老的一個新的整合標(biāo)志。
此外，之前的衰老研究過度關(guān)注分子和細(xì)胞通路，而忽視了一個重要特征——心理-社會隔離（psychosocial isolation），實際上，從動物實驗和人類臨床試驗中都有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，心理社會適應(yīng)是生物體健康的一個重要特征 。隨著身體機(jī)能下降、運(yùn)動協(xié)調(diào)性差、記憶力減退以及反應(yīng)能力降低，老年人往往逐漸被社會活動排斥。由此導(dǎo)致的社會和情感聯(lián)系的削弱，以及其心理或精神方面的后果，本質(zhì)上是有害健康的，這可能是由于神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)的長期激活所致。此外，社會支持是臨床評估中量化的變量之一，缺乏社會支持被認(rèn)為是健康狀況不佳的預(yù)后指標(biāo)。隨機(jī)臨床試驗表明，心理-社會團(tuán)體康復(fù)不僅能改善老年人的主觀健康狀況，還能降低其死亡率。而在小鼠實驗中，成年個體與老年個體之間的社會互動能延長老年個體的健康壽命。因此，心理-社會隔離滿足衰老標(biāo)志的三個嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，可被視為衰老的一個新的標(biāo)志。
2025 年 4 月，Guido Kroemer、CarlosLópez-Otín等人繼續(xù)在Cell期刊發(fā)表綜述，將衰老標(biāo)志進(jìn)一步擴(kuò)展為十四大標(biāo)志，在十二大標(biāo)志的基礎(chǔ)上增加了細(xì)胞外基質(zhì)變化（Extracellular matrix changes）和心理-社會隔離（Psychosocial isolation）。
衰老的十四大標(biāo)志如上圖所示，分為兩層，心理-社會隔離（Psychosocial isolation）位于中心，其通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等通路與位于外層的三大衰老標(biāo)志相互作用。
一、主要標(biāo)志（Primary Hallmarks）：
基因組不穩(wěn)定性（Genomic instability）：DNA 損傷、突變等使基因組結(jié)構(gòu)和功能改變，破壞細(xì)胞正常生理過程，是衰老重要驅(qū)動因素。
端粒磨損（Telomere attrition）：端粒是染色體末端保護(hù)結(jié)構(gòu)，隨著細(xì)胞分裂，端粒逐漸縮短，縮短到一定程度會導(dǎo)致細(xì)胞衰老或凋亡 。
表觀遺傳改變（Epigenetic alterations）：例如 DNA 甲基化、組蛋白修飾等變化，不改變 DNA 序列但影響基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞衰老進(jìn)程。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失（Loss of proteostasis）：細(xì)胞維持蛋白質(zhì)合成、折疊、降解平衡能力下降，異常蛋白積累引發(fā)細(xì)胞功能障礙。
細(xì)胞自噬失能（Disabled macroautophagy）：細(xì)胞自噬是細(xì)胞清除受損細(xì)胞器和蛋白的過程，功能異常致廢物堆積，影響細(xì)胞健康。
二、拮抗標(biāo)志（Antagonistic Hallmarks）：
營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（Deregulated nutrient sensing）：細(xì)胞感知營養(yǎng)信號通路異常，如 mTOR 通路，影響生長、代謝和衰老進(jìn)程。
線粒體功能障礙（Mitochondrial dysfunction）：線粒體呼吸產(chǎn)能的功能受損，活性氧（ROS）生成增加，損傷細(xì)胞組分，加速衰老。
細(xì)胞衰老（Cellular senescence）：細(xì)胞失去增殖能力并分泌多種細(xì)胞因子，引起慢性炎癥，影響組織微環(huán)境。
三、整合標(biāo)志（Integrative Hallmarks）：
細(xì)胞外基質(zhì)變化（Extracellular matrix changes）：細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分和結(jié)構(gòu)變化，影響細(xì)胞黏附、遷移和信號傳導(dǎo)，破壞組織穩(wěn)態(tài)。
干細(xì)胞耗竭（Stem cell exhaustion）：干細(xì)胞自我更新和分化能力下降，組織修復(fù)和再生功能減弱。
細(xì)胞間通訊改變（Altered intercellular communication）：細(xì)胞間信號傳遞異常，如旁分泌、內(nèi)分泌信號失調(diào)，影響組織器官功能協(xié)調(diào)。
慢性炎癥（Chronic inflammation）：炎癥因子持續(xù)釋放，引發(fā)低水平慢性炎癥，促進(jìn)衰老相關(guān)疾病發(fā)生。
菌群失調(diào)（Dysbiosis）：體內(nèi)微生物群落組成和功能失衡，影響宿主代謝、免疫等生理過程，與衰老關(guān)聯(lián)。
該綜述進(jìn)一步展示了衰老相關(guān)的多種疾病 。這些疾病圍繞中心沙漏（象征時間流逝、衰老進(jìn)程）呈環(huán)形分布：
1、Cancer（癌癥）：衰老過程中，基因組不穩(wěn)定性增加、細(xì)胞增殖調(diào)控失常等，使細(xì)胞易發(fā)生癌變。例如老年人患癌風(fēng)險更高 ，是由于免疫系統(tǒng)功能衰退，難以識別和清除癌變細(xì)胞。
2、Cardiovascular disease（心血管疾?。弘S年齡增長，血管壁逐漸硬化、彈性降低，動脈粥樣硬化斑塊形成，心臟功能也會減退，像高血壓、冠心病等發(fā)病率在老年群體中顯著升高。
3、Cerebrovascular disease（腦血管疾?。耗X部血管因衰老出現(xiàn)病變，如血管壁增厚、狹窄或破裂，引發(fā)腦梗死、腦出血等，高齡是腦血管疾病重要危險因素。
4、Neurodegeneration（神經(jīng)退行性變）：包括阿爾茨海默病、帕金森病等，衰老時神經(jīng)元功能逐漸衰退，異常蛋白積累，神經(jīng)細(xì)胞間信號傳遞受阻，導(dǎo)致認(rèn)知、運(yùn)動等功能障礙。
5、Metabolic disorder（代謝紊亂）：如2型糖尿病，衰老使胰島素敏感性降低，身體對血糖調(diào)節(jié)能力下降，脂肪、糖代謝失衡，還可能伴有血脂異常等。
6、Sarcopenia（肌少癥）：衰老過程中，肌肉質(zhì)量、力量和功能逐漸下降，與激素水平改變、營養(yǎng)攝取不足、運(yùn)動量減少等多種因素有關(guān)。
7、Osteoarticular disease（骨關(guān)節(jié)疾病）：常見的如骨關(guān)節(jié)炎，隨年齡增長，關(guān)節(jié)軟骨磨損、骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)周圍肌肉力量減弱，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、活動受限。
8、Respiratory disease（呼吸系統(tǒng)疾?。豪夏耆朔谓M織彈性降低，呼吸肌力量減弱，氣道防御功能下降，易患慢性阻塞性肺疾病、肺炎等。
9、Renal failure（腎衰竭）：腎臟隨年齡增長出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能改變，腎小球濾過率下降，腎臟對廢物和水分的排泄能力減弱，易發(fā)展為腎衰竭。
10、Ocular disease（眼部疾?。喝缒挲g相關(guān)性黃斑變性、白內(nèi)障等，衰老使眼部組織發(fā)生退行性變化，影響視力。
11、Skin aging（皮膚衰老）：表現(xiàn)為皮膚松弛、皺紋增多、彈性下降，這是因為皮膚細(xì)胞更新速度減慢，膠原蛋白和彈性纖維合成減少。
12、Hearing loss（聽力損失）：衰老可致內(nèi)耳結(jié)構(gòu)和功能退化，聽覺神經(jīng)功能減退，引起聽力逐漸下降，出現(xiàn)老年性耳聾。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00284-3
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