引言
肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。
肝硬化分期及臨床特征
肝硬化起病常隱匿，早期可無特異性癥狀、體征。根據(jù)是否出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張出血、肝性腦病等并發(fā)癥，國外指南也有將肝硬化分為5期，代償期(1、2期)和失代償期(3、4、5期)，其年病死率分別為1.5%、2%、10%、21%和87%，臨床特征見下表[1]。
肝硬化的治療
肝硬化診斷明確后，應(yīng)盡早開始綜合治療。重視病因治療，必要時抗炎抗纖維化，積極防治并發(fā)癥。
1
病因治療
肝硬化的臨床常見病因包括感染性疾病、遺傳代謝性疾病、自身免疫性肝病、藥物或化學(xué)毒物、血管性疾病和酒精性肝病。對于有基礎(chǔ)肝病的患者，需要繼續(xù)治療基礎(chǔ)肝病；其他原因如布加綜合征等肝流出道梗阻時，應(yīng)解除梗阻；右心功能不全或縮窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，應(yīng)首先解除右心負荷過重因素[1]。
2
抗炎抗纖維化的治療
抗炎保肝藥物如抗炎類藥物、肝細胞膜修復(fù)類藥物、解毒類藥物、利膽類藥物、降酶類藥物、抗氧化類藥物、改善肝細胞能量代謝類藥物等，可通過保護肝細胞、抑制炎癥反應(yīng)、改善肝細胞膜穩(wěn)定性/完整性/流動性、解毒、清除活性氧和自由基、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)能量代謝等而減輕肝損傷與改善肝功能，促進肝細胞修復(fù)和再生及減輕肝內(nèi)膽汁淤積等。
臨床上使用門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化可以有效改善癥狀[2]，有明顯的降酶和改善肝纖維化效果[3]，能降低膽紅素水平[4]，幫助肝功能的恢復(fù)。
肝硬化并發(fā)癥的防治
肝硬化代償期無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征，會出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病、肌肉減少癥、感染等并發(fā)癥。
1
腹水
參考2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[5]。
一線治療包括限制鹽的攝入(4~6g/d)，合理應(yīng)用螺內(nèi)酯、呋塞米等利尿劑。
二線治療包括合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿劑，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦；腹腔穿刺大量放腹水及補充人血白蛋、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）。
三線治療包括、肝移植、腹水濃縮回輸、腎臟替代治療等。
2
消化道出血
消化道出血的主要原因包括食管胃靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃病和門脈高壓性腸病。少量出血、生命體征穩(wěn)定的患者可在普通病房密切觀察；大量出血患者應(yīng)入住ICU。
參考2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[6]。
食管胃靜脈曲張出血治療原則為：止血、恢復(fù)血容量、降低門靜脈壓力、防治并發(fā)癥。出血急性期應(yīng)禁食水，合理補液。
門脈高壓性胃病出血多表現(xiàn)為慢性出血和缺鐵性貧血，首選治療藥物是非選擇性β阻滯劑（NSBB），并應(yīng)補充鐵劑。急性出血時，藥物治療措施與食管胃靜脈曲張出血類似，可應(yīng)用特利加壓素或生長抑素及其類似物，并可應(yīng)用抗菌藥物。無論急性還是慢性出血，藥物療效欠佳或復(fù)發(fā)時，可考慮內(nèi)鏡下治療、TIPS或手術(shù)分流。二級預(yù)防推薦NSBB，再出血率明顯降低。
對于行TIPS術(shù)的患者，術(shù)后還要關(guān)注TIPS術(shù)后肝性腦病（HE）。TIPS手術(shù)建立了門體分流道，使得血液直接進入體循環(huán)，血氨（以及其他腸源性毒素）水平升高并突破血腦屏障，同時TIPS術(shù)還會引起肝臟血液動力學(xué)改變，肝血供減少，肝功能暫時性下降，最終引發(fā)HE。
《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)治療門靜脈高壓專家共識（2022年版）》[7]中提到，TIPS術(shù)后新發(fā)HE或既往HE復(fù)發(fā)應(yīng)控制蛋白攝入，同時給予乳果糖和/或利福昔明、門冬氨酸鳥氨酸等藥物治療。
3
肝性腦病
HE是終末期肝病患者主要死因之一，早期識別、及時治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。治療原則包括及時清除誘因、盡快將急性神經(jīng)精神異?；謴?fù)到基線狀態(tài)、一級預(yù)防及二級預(yù)防。2023年法國肝臟研究學(xué)會（AFEF）[8]提出"無論肝功能狀況如何，所有肝硬化患者均應(yīng)篩查HE的顯性和隱性表現(xiàn)。"
治療措施包括低蛋白飲食和應(yīng)用降低血氨的藥物，臨床常用乳果糖、利福昔明、門冬氨酸鳥氨酸等。
門冬氨酸鳥氨酸通過促進肝臟鳥氨酸循環(huán)和谷氨酰胺合成減少氨的水平，可明顯降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善HE的分級及神經(jīng)心理測試結(jié)果，縮短住院時間，提高生活質(zhì)量[9]。
4
肌肉減少癥
在病理生理狀態(tài)，肝硬化患者分解代謝狀態(tài)的改變會導(dǎo)致能量需求和攝入量之間的不平衡，從而導(dǎo)致虛弱和肌肉減少。蛋白質(zhì)代謝的改變，特別是支鏈氨基酸（BCAAs），對于支持谷氨酰胺合成和肝外氨解毒至關(guān)重要，循環(huán)支鏈氨基酸水平降低，從而導(dǎo)致肌肉分解加速。門靜脈高壓癥的并發(fā)癥也會導(dǎo)致營養(yǎng)不良和肌肉功能障礙[10]。
5
感染
肝硬化患者容易發(fā)生感染，感染部位因患者基礎(chǔ)疾病狀況而異，常見包括：自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）、膽道感染以及肺部、腸道及尿路感染。對肝硬化并發(fā)的感染，一旦疑診，應(yīng)立即開始經(jīng)驗性抗感染治療。獲得病原學(xué)檢測及藥敏結(jié)果后，盡快轉(zhuǎn)化為目標性抗感染治療。
參考文獻
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［7］中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會微創(chuàng)介入?yún)f(xié)作組. 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療門靜脈高壓專家共識[J]. 中華肝臟病雜志, 2022, 30(12): 1349-1364. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221109-00553.
[8] Thabut D, Bouzbib C, Meunier L, et al. Diagnosis and management of hepatic encephalopathy: The French recommendations[J]. Liver Int, 2023,43(4):750-762.
[9] 徐小元, 丁惠國, 李文剛, 等. 肝硬化肝性腦病診療指南[J]. 中國肝臟病雜志(電子版), 2018,10(04):17-32.
[10] Lai J C, Tandon P, Bernal W, et al. Malnutrition, Frailty, and Sarcopenia in Patients With Cirrhosis: 2021 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Hepatology, 2021,74(3):1611-1644.
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