↑關(guān)注[博雅生命公眾號(hào)]，最新消息不錯(cuò)過~
↑點(diǎn)亮星標(biāo) 獲取更多精彩內(nèi)容~
撰文： 海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉
本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授
引言
日前，Stem Cell Res Ther 雜志發(fā)表的文獻(xiàn)表明，不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生外泌體均可在慢性肺部疾病——慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的控制與治療中發(fā)揮重要作用，包括抑制炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)、重塑免疫平衡等，這一觀點(diǎn)在多項(xiàng)臨床前與臨床研究中得到證實(shí)。今天我們主要根據(jù)文獻(xiàn)綜述，全面認(rèn)識(shí)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在臨床前和臨床COPD和哮喘模型中的重要應(yīng)用。
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的肺部疾病，主要表現(xiàn)為肺氣腫和慢性支氣管炎。
文獻(xiàn)表明全球范圍內(nèi)，COPD是第三大死亡原因，預(yù)計(jì)到2030年將導(dǎo)致更多患者失去生命[1]。
目前，我國慢阻肺病患者約1億人。以慢阻肺為首的慢性呼吸疾病，已經(jīng)與心腦血管病、惡性腫瘤、糖尿病與代謝性疾病等一起被世界衛(wèi)生組織共同列為全球“四大慢病”。
長期暴露于香煙煙霧、空氣污染等有害物質(zhì)會(huì)引發(fā)肺部慢性炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致肺功能不可逆的損傷。
哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性為特征的常見的慢性炎癥性呼吸道疾病，影響著數(shù)以百計(jì)的人。它以氣道的反復(fù)發(fā)作性炎癥、痙攣和狹窄為特征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)喘息、咳嗽、胸悶和呼吸困難等癥狀。
哮喘的治療通常包括長期控制藥物和快速緩解藥物，旨在減輕氣道炎癥、控制癥狀并預(yù)防發(fā)作。
針對二者，傳統(tǒng)治療手段（如支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等）雖能緩解癥狀，但無法逆轉(zhuǎn)肺組織損傷或修復(fù)已喪失的功能。此外，長期使用激素可能引發(fā)骨質(zhì)疏松、代謝紊亂等副作用。因此，尋找能夠真正修復(fù)肺部結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的新型療法成為醫(yī)學(xué)界的迫切需求。
近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）及其分泌的細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），憑借其強(qiáng)大的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和組織再生能力，成為慢性肺部疾病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療許多肺部損傷中的潛在作用，這歸功于它們多種有益特性。
通常認(rèn)為，MSCs的治療優(yōu)勢主要與它們的旁分泌功能有關(guān)，如釋放細(xì)胞外囊泡（EVs）。EVs包括外泌體和微囊泡，是含有各種脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的異質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)。由于它們的免疫原性較低、腫瘤發(fā)生性較低以及管理更容易，EVs也已成為干細(xì)胞療法的有利替代品。
圖片引用自文獻(xiàn)2
日前，《干細(xì)胞研究與治療》雜志發(fā)表重要文獻(xiàn)，文章涵蓋關(guān)于不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其衍生EVs在臨床前和臨床COPD和哮喘模型中的重要應(yīng)用【2】。
不同來源MSCs治療慢性肺病的進(jìn)展
（1）骨髓來源MSCs（BMMSCs）治療慢性肺病
骨髓是MSCs的經(jīng)典來源。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，BMMSCs可通過靜脈或氣管內(nèi)注射改善COPD模型小鼠的肺功能：
小鼠模型中BMMSCs的治療效果表
臨床案例：
一項(xiàng)針對嚴(yán)重肺氣腫患者的I期臨床試驗(yàn)（NCT01306513）顯示，自體BMMSCs移植后，患者肺功能指標(biāo)（FEV1）改善，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。
另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（NCT00683722）進(jìn)一步證實(shí)，BMMSCs可顯著降低患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，提示其抗炎效果[7]。
（2）臍帶來源MSCs（UCMSCs）治療慢性肺病
臍帶華通膠（Wharton’s Jelly）中的MSCs具有更強(qiáng)的增殖能力和免疫調(diào)節(jié)活性。
肺再生：在CS誘導(dǎo)的小鼠模型中，UCMSCs通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)基因（如Nrf2通路），促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)修復(fù)[8]。
臨床優(yōu)勢：異體移植排斥風(fēng)險(xiǎn)低，適合規(guī)?；瘧?yīng)用。越南的一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04433104）證實(shí)，UCMSCs可安全改善患者生活質(zhì)量，減少急性加重頻率[9]。
（3）脂肪來源MSCs（ADMSCs） 治療慢性肺病
脂肪組織易獲取且含量豐富，ADMSCs在與骨髓單核細(xì)胞（BMMCs）聯(lián)用時(shí)，ADMSCs可顯著提高患者肺彌散功能（DLCO）[10]。
干細(xì)胞療法在實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)中取得了顯著成果，然而其大規(guī)模臨床應(yīng)用仍需要克服技術(shù)難題。例如，干細(xì)胞的分化、移植后的存活率以及如何避免不良反應(yīng)等問題仍需進(jìn)一步研究。
干細(xì)胞外泌體治療慢性肺疾病
外泌體（Exosomes）是直徑30-150納米的囊泡，由細(xì)胞分泌并攜帶母細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸（如miRNA）。MSCs的外泌體不僅繼承了干細(xì)胞的治療特性，還具備安全性高、 穩(wěn)定性強(qiáng)、可靶向遞送等優(yōu)勢。由此，外泌體可在慢性肺疾?。–OPD和哮喘）中有效發(fā)揮調(diào)控炎癥及組織修復(fù)等多重功能。
外泌體在慢性肺疾病中的作用
外泌體作為干細(xì)胞療法的潛在替代方法，具有多個(gè)優(yōu)勢，如免疫原性低、來源豐富、給藥方式便捷等，但這一技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用也存在挑戰(zhàn)，包括細(xì)胞來源供應(yīng)、外泌體純化等工藝的優(yōu)化、如何設(shè)計(jì)工程外泌體、結(jié)合生物活性支架、預(yù)處理細(xì)胞等，攻克這些技術(shù)難點(diǎn)將有效推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。
小結(jié)
慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘，是全球發(fā)病率和死亡率的最常見原因之一。干細(xì)胞與外泌體為COPD和哮喘患者帶來了前所未有的希望：從修復(fù)受損肺泡到重塑免疫平衡，這些“智能生物科技”正在突破傳統(tǒng)療法的天花板。盡管前路仍需攻克諸多科學(xué)難題，但隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療方案已不再遙不可及。未來，我們或許能通過 “干細(xì)胞及外泌體制劑”，讓患者的肺部重獲新生。
參考文獻(xiàn)
1. Hashemi SY, et al. Trends in burden of chronic obstructive pulmonary disease in Iran, 1995–2015: fndings from the global burden of disease study. Archiv Public Health. 2020;78(1):45.
2. Abbaszadeh, H., Ghorbani, F., Abbaspour-Aghdam, S. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma: mesenchymal stem cells and their extracellular vesicles as potential therapeutic tools. Stem Cell Res Ther 13, 262 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02938-5
3. Gu W, et al. Mesenchymal stem cells alleviate airway infammation and emphysema in COPD through down-regulation of cyclooxygenase-2 via p38 and ERK MAPK pathways. Sci Rep. 2015;5(1):8733.
4. Kennelly H, Mahon BP, English K. Human mesenchymal stromal cells exert HGF dependent cytoprotective efects in a human relevant preclinical model of COPD. Sci Rep. 2016;6(1):38207.
5. Chen M, et al. Efects of bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation on chronic obstructive pulmonary disease/ obstructive sleep apnea overlap syndrome in rats. Mol Med Rep. 2019;20(5):4665–73.
6. Stolk J, et al. A phase I study for intravenous autologous mesenchymal stromal cell administration to patients with severe emphysema. QJM. 2016;109(5):331–6.
7. Weiss DJ, et al. A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD. Chest. 2013;143(6):1590–8.
8. Kim Y-S, et al. Gene profles in a smoke-induced COPD mouse lung model following treatment with mesenchymal stem cells. Mol Cells. 2016;39:728.
9. Hoang DM, et al. Allogeneic human umbilical cord-derived mesen?chymal stem/stromal cells for chronic obstructive pulmonary disease (COPD): study protocol for a matched case-control, phase I/II trial. BMJ Open. 2021;11(5): e045788.
10. Squassoni SD, et al. Autologous infusion of bone marrow and mesen?hymal stromal cells in patients with chronic obstructive pulmonary disease: phase I randomized clinical trial. Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2021;16:3561–74
11. Zhou J, et al. HMSC-derived exosome inhibited Th2 cell diferentia?tion via regulating miR-146a-5p/SERPINB2 pathway. J Immunol Res. 2021;2021:6696525.
12. Du YM, et al. Mesenchymal stem cell exosomes promote immu?nosuppression of regulatory T cells in asthma. Exp Cell Res. 2018;363(1):114–20
13. Harrell CR, et al. Molecular and cellular mechanisms responsible for benefcial efects of mesenchymal stem cell-derived product “Exo-dMAPPS” in attenuation of chronic airway infammation. Anal Cell Pathol (Amst). 2020;2020:3153891.
14. Chen Y, et al. Mesenchymal stem cell-based HSP70 promoter-driven VEGFA induction by resveratrol alleviates elastase-induced emphysema in a mouse model. Cell Stress Chaperones. 2015;20:979–89.
15. Maremanda KP, Sundar IK, Rahman I. Protective role of mesenchymal stem cells and mesenchymal stem cell-derived exosomes in cigarette smoke-induced mitochondrial dysfunction in mice. Toxicol Appl Phar?macol. 2019;385: 114788.
16. Feng CY, et al. Adipose-derived mesenchymal stem cell-derived exoso?mal miR-301a-3p regulates airway smooth muscle cells during asthma by targeting STAT3. J Asthma Allergy. 2022;15:99–110.
17. Dong L, et al. Hypoxic hUCMSC-derived extracellular vesicles attenuate allergic airway infammation and airway remodeling in chronic asthma mice. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):4.
1、
2、
3、
4、
5、
6、
7、
8、
9、
聲明
1.本文系原創(chuàng)，可留言申請授權(quán)，任何形式未經(jīng)授權(quán)的轉(zhuǎn)載，本主體保留投訴及追責(zé)權(quán)利。
2.本文旨在分享科普知識(shí)，進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，或傳遞行業(yè)前沿進(jìn)展，不作為官方立場，不構(gòu)成任何價(jià)值判斷，不作為相關(guān)醫(yī)療指導(dǎo)或用藥建議，無任何廣告目的，非進(jìn)行產(chǎn)品販賣，僅供讀者參考。
3.本賬號(hào)原創(chuàng)文章可能包含購買的版權(quán)圖片，轉(zhuǎn)載請謹(jǐn)慎。
4.本賬號(hào)轉(zhuǎn)載的圖文視頻等內(nèi)容若涉及版權(quán)等問題，請聯(lián)系我們及時(shí)處理刪除。
熱門跟貼