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GLP-1RA新動(dòng)態(tài)：SOUL研究發(fā)布，首次證明口服司美格魯肽對(duì)T2DM合并ASCVD和/或CKD患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)獲益；GLP-1RA再添新證據(jù)，構(gòu)建CKM綜合征防治 “防護(hù)網(wǎng)”！

撰文：魏淇

2025年ACC于3月29日-31日在芝加哥召開，口服司美格魯肽片大型CVOT研究正式發(fā)布，同時(shí)今年ACC主題“為所有患者重塑心血管診療”使得CKM成為此次會(huì)議熱點(diǎn)討論話題?；诖?，2025年4月22日“ACC A WEEK 中外心血管專家共話心血管代謝領(lǐng)域熱點(diǎn)話題”線上會(huì)議特邀了SOUL研究全球PI之一——德國(guó)亞琛大學(xué)附屬醫(yī)院Nikolaus Marx教授與《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》聯(lián)合主席意大利維加塔大學(xué)醫(yī)院Massimo Federici教授。兩位專家分別解讀口服司美格魯肽片的心血管結(jié)局研究——SOUL研究結(jié)果以及CKM綜合征優(yōu)化管理的相關(guān)學(xué)術(shù)話題。在學(xué)術(shù)分享后，兩位專家與會(huì)議主席上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王繼光教授就上述主題相關(guān)問題展開了熱烈的討論。

SOUL研究結(jié)果
首個(gè)口服GLP-1RA具備心血管獲益！

在王繼光教授的主持下，會(huì)議正式拉開序幕。首先，Nikolaus Marx教授結(jié)合2023年ESC指南，指出T2DM相關(guān)ASCVD患者根據(jù)指南推薦，使用GLP-1RA獲得心血管收益的必要性，并詳細(xì)解讀了關(guān)于口服司美格魯肽片的SOUL研究。SOUL[1]研究是全球首個(gè)口服GLP-1RA的大規(guī)模人群心血管結(jié)局研究（CVOT），完整結(jié)果在本次美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ACC 2025）上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

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圖：Nikolaus Marx教授進(jìn)行學(xué)術(shù)分享

與安慰劑相比，口服司美格魯肽片降低T2DM合并ASCVD和/或CKD患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)14%（HR=0.86，95% CI: 0.77-0.96，P=0.0055）。在各個(gè)亞組分析中，不同性別、年齡、BMI、HbA1c水平、eGFR 水平、不同地區(qū)以及基線時(shí)是否使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i），口服司美格魯肽片均顯示出降低MACE風(fēng)險(xiǎn)的效果。

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圖：口服司美格魯肽片對(duì)比安慰劑，MACE風(fēng)險(xiǎn)降低14%

根據(jù)2025年發(fā)表于

Circulation

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圖：基線SGLT2i用藥亞組分析，首次MACE發(fā)生時(shí)間

CKM綜合征管理迎新紀(jì)元

承接Nikolaus Marx教授對(duì)SOUL研究的解讀，Massimo Federici教授對(duì)CKM綜合管理展開講演。CKM綜合征是一種因代謝危險(xiǎn)因素、CKD和心血管系統(tǒng)之間病理生理相互作用，導(dǎo)致多器官功能障礙和不良心血管結(jié)局的綜合健康問題[3]。

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圖：Massimo Federici教授進(jìn)行學(xué)術(shù)分享

Massimo Federici教授詳細(xì)闡述了其分期、病理生理、患病率，介紹了臨床治療方法和管理策略，并強(qiáng)調(diào)對(duì)于CKM綜合征需要早期、綜合性、系統(tǒng)性管理，多學(xué)科協(xié)作管理模式也尤為重要，建立專業(yè)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)和完善直接轉(zhuǎn)診機(jī)制，這兩種模式應(yīng)在未來推廣。藥物治療則需根據(jù)患者的具體病情，包括高血脂、高血壓、超重、CKD和糖尿病等不同風(fēng)險(xiǎn)因素，以及CKM綜合征的不同階段進(jìn)行選擇。

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圖：以患者為中心的CKM綜合征管理重點(diǎn)

大咖對(duì)話，思想碰撞

在本次的專家會(huì)討論環(huán)節(jié)中，王繼光教授就GLP-1RA的臨床應(yīng)用和CKM綜合征的優(yōu)化管理相關(guān)議題，與Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授展開了深入交流。

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圖：王繼光教授、Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授進(jìn)行熱烈討論

GLP-1RA藥物的作用及其應(yīng)用前景

王繼光教授：

在SOUL研究中，為何使用SGLT2i的患者比例相對(duì)較低？GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)合使用是否能為2型糖尿病伴心血管風(fēng)險(xiǎn)患者帶來最大的臨床獲益？

Nikolaus Marx教授

在SOUL研究啟動(dòng)時(shí)（大約五六年前），針對(duì)SGLT2i的強(qiáng)有力證據(jù)鏈尚未完全建立。因此，在基線時(shí)僅有26.9%的研究參與者正在接受SGLT2i治療；而到研究結(jié)束時(shí)，這一比例上升到了48.9%。

關(guān)于GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)合使用的潛在獲益，現(xiàn)有研究表明兩者聯(lián)用能夠通過不同的作用機(jī)制互補(bǔ)，從而為2型糖尿病患者提供更廣泛的保護(hù)。具體而言，GLP-1RA主要通過調(diào)節(jié)胰島素分泌和減少食欲來改善血糖控制，并具有心血管保護(hù)作用；而SGLT2i則通過促進(jìn)尿糖排泄降低血糖水平，同時(shí)顯示出對(duì)腎臟和心臟功能的保護(hù)效果。因此，這兩種藥物的聯(lián)合使用理論上可以為患者帶來更大的臨床獲益。

王繼光教授

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界已經(jīng)積累了強(qiáng)有力的證據(jù)表明GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)用的更大的臨床獲益。然而，在實(shí)際臨床執(zhí)行過程中，這種新型組合療法的普及可能并不如預(yù)期般順利。正如Nikolaus Marx教授所強(qiáng)調(diào)的，除了依賴于科學(xué)證據(jù)外，還需要加強(qiáng)醫(yī)生和患者之間的溝通和教育，確保每位患者都能根據(jù)自身具體情況獲得最適宜的治療方案。

王繼光教授：

在SOUL和SUSTAIN6這兩個(gè)關(guān)于司美格魯肽的臨床試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)因子和藥物劑型存在差異。SOUL研究中使用的是口服司美格魯肽片，主要結(jié)局由心肌梗死驅(qū)動(dòng)，而SUSTAIN采用的是皮下注射司美格魯肽，主要結(jié)局由非致死性卒中驅(qū)動(dòng)。如何解釋這兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的差異？未來在臨床實(shí)踐中，應(yīng)如何選擇使用口服或注射劑型的司美格魯肽？

Nikolaus Marx教授

SOUL和SUSTAIN6這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的差異部分，可能歸因于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同，包括納入患者的基線特征和所處的地理區(qū)域等因素。因此，無法直接比較這兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。兩種劑型的司美格魯肽均顯示出明確的心血管獲益。目前，在臨床實(shí)踐中并沒有明顯的傾向性，選擇哪種劑型應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)人偏好和具體情況來決定。例如，一些患者可能更傾向于每周一次的注射治療，而另一些患者則可能更愿意接受每日一次的口服藥物。

Massimo Federici教授

我完全同意Nikolaus Marx教授的觀點(diǎn)，這兩個(gè)試驗(yàn)無法直接進(jìn)行對(duì)比，因?yàn)樗鼈儚囊婚_始就針對(duì)不同的患者群體。重要的是，無論口服還是注射劑型，司美格魯肽都能有效降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)。至于究竟是由哪一種特定因素驅(qū)動(dòng)這一結(jié)果，并不是最關(guān)鍵的問題。借鑒血脂管理領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到達(dá)標(biāo)治療與獲益治療之間的區(qū)別。未來的挑戰(zhàn)在于如何優(yōu)化減重策略以最大化心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的降低效果。特別是對(duì)于超重的T2DM患者，我們需要進(jìn)一步研究確定具體的減重目標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)最佳的臨床獲益。因?yàn)槟承┗颊呖赡苄枰@著減重才能受益，而另一些患者則只需減重5%左右即可獲得明顯改善，對(duì)于這類患者，口服司美格魯肽可能是更方便合適的選擇。

王繼光教授：

眾多GLP-1RA不斷涌現(xiàn)，如何看待這些藥物？是這一類的藥物都能讓患者獲益，還是某些特定的GLP-1RA才會(huì)有更好的獲益？

Nikolaus Marx教授

目前，PIONEER系列研究、SUSTAIN系列研究等大型臨床試驗(yàn)證實(shí)了GLP-1RA降糖、減重、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)等作用，但是某些GLP-1RA可能因半衰期短等問題，沒有表現(xiàn)出太好的效果。因此，當(dāng)我和Massimo Federici教授主持制定ESC指南時(shí)，我們?cè)谥改现刑匾馓砑恿四_注，強(qiáng)調(diào)要選擇經(jīng)過臨床試驗(yàn)證明了CV獲益的GLP-1RA或SGLT2i。

Massimo Federici教授

目前臨床上還有針對(duì)GIP和GLP-1受體的聯(lián)合激動(dòng)劑，這種雙激動(dòng)劑可能相較于單一激動(dòng)劑提供更好的療效。然而，治療方案的選擇應(yīng)當(dāng)基于對(duì)患者個(gè)體情況的全面評(píng)估，而不是看到效果更好就盲目地選擇。GLP-1RA與SGLT2i可視為基礎(chǔ)治療方案的一部分，是否進(jìn)一步采用雙激動(dòng)劑甚至三激動(dòng)劑進(jìn)行強(qiáng)化治療，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情及反應(yīng)來做決策。

CKM綜合征的管理策略探討

王繼光教授：

CKM綜合征的分期在臨床上有怎樣的相關(guān)性？GLP-1RA和SGLT2i的聯(lián)合使用與該分期能否關(guān)聯(lián)起來？從哪個(gè)分期開始聯(lián)合使用能加強(qiáng)治療？

Massimo Federici教授

這是一個(gè)非常重要的問題。首先，藥物的選擇和使用必須基于臨床指南和最新的研究證據(jù)。盡管目前還沒有關(guān)于GLP-1RA和SGLT2i聯(lián)用的CVOT研究，但對(duì)于某些特定風(fēng)險(xiǎn)的CKM綜合征患者，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）已做出聯(lián)用GLP-1RA和SGLT2i的建議，旨在降低主要不良心血管事件和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。如Nikolaus Marx教授之前所言，這兩種藥物的聯(lián)合使用可以產(chǎn)生互補(bǔ)效應(yīng)，從而為CKM綜合征患者提供更全面的保護(hù)。

關(guān)于何時(shí)開始聯(lián)合治療的問題，盡管目前還沒有明確的指南建議具體的分期起點(diǎn)，但根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)表明，CKM綜合征達(dá)到一定階段，如出現(xiàn)明顯的腎功能下降或心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，盡早聯(lián)合使用GLP-1RA和SGLT2i可能會(huì)帶來更大的臨床獲益。未來，我們期待有更進(jìn)一步的臨床研究能為我們提供更直接的證據(jù)。另外，在當(dāng)前的聯(lián)合治療中，具有多種合并癥的患者一天會(huì)攝入大量藥片，此時(shí)長(zhǎng)效注射的藥物就提供了一種很好地方式幫助患者減負(fù)。

王繼光教授

Massimo Federici教授的觀點(diǎn)非常具有前瞻性，強(qiáng)調(diào)了個(gè)性化醫(yī)療的重要性，并指出未來我們需要繼續(xù)努力，通過更多的臨床研究來優(yōu)化CKM綜合征的治療策略。

王繼光教授：

CKM綜合征在臨床上的意義是什么？在歐洲，特別是在德國(guó)和意大利，目前是否存在針對(duì)CKM綜合征的多學(xué)科及多系統(tǒng)管理實(shí)踐？

Massimo Federici教授

CKM綜合征提供了一個(gè)全新的方法和視角，因此我們需要時(shí)間來驗(yàn)證其有效性和可行性。當(dāng)前，雖然我們已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但實(shí)現(xiàn)全面的多因素綜合管理仍需更多的教育和支持，這不是僅通過網(wǎng)絡(luò)會(huì)議就能達(dá)成的目標(biāo)。為了更好地進(jìn)行CKM綜合征的管理，必須轉(zhuǎn)向多因素的綜合管理策略。隨著數(shù)字醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)患之間的聯(lián)系變得更加緊密，為跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同管理患者提供了新的可能性。未來，我們應(yīng)該積極探索這種協(xié)作模式的應(yīng)用，確保每位患者都能得到最優(yōu)化的治療方案。

Nikolaus Marx教授

在我所在的科室中，我們實(shí)施了心臟病與腎病聯(lián)合管理模式，這種跨學(xué)科合作使得我們可以更全面地評(píng)估和治療復(fù)雜病例，如心力衰竭伴有透析需求或冠狀動(dòng)脈綜合征。每位患者都會(huì)接受全面的糖尿病篩查，包括空腹血糖、HbA1c和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）等。目前，臨床中已經(jīng)有針對(duì)代謝、心臟、腎臟進(jìn)行共管共治的藥物可供CKM綜合征患者選擇，如GLP-1RA、SGLT2i、非奈利酮等。但目前的難點(diǎn)在于，?？?a class="keyword-search" >醫(yī)生如何參與跨學(xué)科建設(shè)，對(duì)患者實(shí)施綜合管理。因此，加強(qiáng)醫(yī)生和患者的教育，利用數(shù)字醫(yī)療工具促進(jìn)跨學(xué)科合作，是改進(jìn)CKM綜合征管理的關(guān)鍵方向。

王繼光教授：

隨著心血管疾病、肥胖等慢性疾病發(fā)病率不斷升高，盡管目前我們已經(jīng)擁有一些有效的藥物，但這些疾病的管理仍面臨重大挑戰(zhàn)。兩位專家如何看待心血管、腎臟和代謝領(lǐng)域未來十年的發(fā)展？

Nikolaus Marx教授

首先，預(yù)防和教育是應(yīng)對(duì)這些健康挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。我們需要從兒童和年輕人開始進(jìn)行健康教育，培養(yǎng)他們良好的生活習(xí)慣。這是一個(gè)全球性的任務(wù)，需要所有醫(yī)生共同努力，推動(dòng)這一理念的普及。此外，我們也要持續(xù)強(qiáng)調(diào)早篩早診的重要性。目前醫(yī)學(xué)界已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，傳統(tǒng)的治療方法已不足以應(yīng)對(duì)當(dāng)前復(fù)雜多變的健康問題，我們必須采用更加先進(jìn)和個(gè)性化的醫(yī)療手段來管理這些患者。

Massimo Federici教授

預(yù)防和教育應(yīng)“從娃娃抓起”，通過調(diào)整生活方式和積極鍛煉來增強(qiáng)體質(zhì)，預(yù)防疾病的發(fā)生。與其在損傷發(fā)生后再采取行動(dòng)，不如盡早干預(yù)以阻止疾病的進(jìn)展。為此，我們需要建立更有效的早期篩查機(jī)制，確保能夠盡早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。在未來研究創(chuàng)新方面，應(yīng)聚焦于尋找更精準(zhǔn)的生物標(biāo)記物，而不是單純追求數(shù)量。

王繼光教授總結(jié)

非常感謝兩位專家的精彩分享。正如二位所強(qiáng)調(diào)的，預(yù)防和教育是應(yīng)對(duì)心血管、腎臟和代謝疾病的關(guān)鍵策略。未來十年，隨著更多創(chuàng)新藥物和技術(shù)的應(yīng)用，我們有理由相信這些領(lǐng)域的醫(yī)療水平將得到顯著提升。

特別值得一提的是，SOUL研究結(jié)果的公布為口服司美格魯肽片對(duì)T2DM合并ASCVD和/或CKD患者的心血管獲益提供了關(guān)鍵證據(jù)。目前，GLP-1RA已經(jīng)在代謝相關(guān)心血管治療領(lǐng)域備受關(guān)注，而隨著新型口服制劑的出現(xiàn)，有望更好地提升患者的治療依從性和生活質(zhì)量。另外，對(duì)于CKM綜合征的治療，需要根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)因素，在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上采用GLP-1RA、SGLT2i等新型藥物兼顧心腎保護(hù)也是未來臨床實(shí)踐的重點(diǎn)。

小結(jié)

在本次ACC會(huì)議中，Nikolaus Marx教授和Massimo Federici教授分別帶來了關(guān)于SOUL研究和CKM綜合征優(yōu)化管理的精彩演講。在討論環(huán)節(jié)，王繼光教授與兩位海外大咖教授展開了一場(chǎng)思想碰撞的學(xué)術(shù)盛宴。三位專家的深入交流不僅加深了我們對(duì)GLP-1RA藥物作用及其應(yīng)用前景的理解，還為CKM綜合征的分期管理和多學(xué)科協(xié)作提供了新的思路。此次會(huì)議為我們展示了最新的研究成果和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)一步優(yōu)化患者治療方案、提升治療依從性和生活質(zhì)量提供了重要的參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield JE, Inzucchi SE, Pop-Busui R, Mann JFE, Emerson SS, Poulter NR, Engelmann MDM, Ripa MS, Hovingh GK, Brown-Frandsen K, Bain SC, Cavender MA, Gislum M, David JP, Buse JB; SOUL Study Group. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Mar 29.

[2] MARX N, DEANFIELD J E, MANN J F E, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial [J]. Circulation, 2025,

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