醫(yī)脈通乳腺腫瘤特別策劃：乳此大事記
從20世紀(jì)80年代HER2被確定為腫瘤治療靶點(diǎn)至今，HER2檢測方法從免疫組織化學(xué)（IHC）和熒光原位雜交（FISH）發(fā)展到分子診斷技術(shù)，檢測標(biāo)準(zhǔn)不斷優(yōu)化。與醫(yī)脈通一起，沿著一條時(shí)間線，回顧HER2檢測技術(shù)發(fā)展，見證這一領(lǐng)域如何通過持續(xù)創(chuàng)新為精準(zhǔn)醫(yī)療鋪就道路。
前言
人表皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其檢測標(biāo)準(zhǔn)歷經(jīng)數(shù)十年演進(jìn)。從1980年代靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)至今，診斷技術(shù)的不斷革新推動(dòng)了精準(zhǔn)治療的發(fā)展。近年來，隨著德曲妥珠單抗（T-DXd）等ADC藥物對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌顯示出顯著療效，持續(xù)優(yōu)化HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)成為臨床迫切需求。
當(dāng)前的HER2檢測技術(shù)仍面臨低表達(dá)判讀困難、腫瘤異質(zhì)性等挑戰(zhàn)。本文系統(tǒng)回顧HER2診斷發(fā)展歷程，分析現(xiàn)有指南的臨床應(yīng)用與局限，并展望新型檢測技術(shù)前景，希望為優(yōu)化個(gè)體化治療提供新思路。
1984年
ERBB2基因（HER2）的發(fā)現(xiàn)
大鼠中發(fā)現(xiàn)的ERBB2基因（即HER2）被鑒定為致癌基因，其編碼的p185蛋白被證實(shí)乳腺癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
1997年
HER2檢測技術(shù)獲FDA批準(zhǔn)
FDA批準(zhǔn)INFORM HER2/neu（原位雜交檢測，ISH）作為預(yù)后評(píng)估檢測方法。
1998年
曲妥珠單抗乳腺癌適應(yīng)證FDA獲批
首個(gè)靶向HER2的單抗藥物（mAb）曲妥珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌，標(biāo)志著HER2靶向治療時(shí)代的開啟。
曲妥珠單抗伴隨診斷試劑同步獲批
FDA批準(zhǔn)HercepTest（IHC試劑盒）作為曲妥珠單抗的伴隨診斷試劑，HER2陽性標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為：IHC 3+或IHC 2+伴FISH陽性（ERBB2/CEN17 ≥2.0）。
2001年
HER2 ISH檢測技術(shù)FDA獲批
FDA批準(zhǔn)PathVysion（ISH）作為指導(dǎo)曲妥珠單抗使用的伴隨診斷試劑。
2007年
HER2檢測指南標(biāo)準(zhǔn)制定
美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（ASCO/CAP）首次明確HER2檢測指南，定義IHC 3+（>30%強(qiáng)染色）和FISH陽性（ERBB2/CEP17≥2.2或拷貝數(shù)≥6）閾值，引入兩階段檢測（IHC→ISH）。
2010年
胃食管腺癌HER2檢測FDA獲批
FDA批準(zhǔn)HercepTest（IHC）和pharmDx（ISH）作為指導(dǎo)曲妥珠單抗在胃食管腺癌（GEAs）中使用的伴隨診斷方法。
2013年
恩美曲妥珠單抗（T-DM1）乳腺癌適應(yīng)證FDA獲批
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）T-DM1被FDA批準(zhǔn)用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
T-DM1伴隨診斷
FDA批準(zhǔn)HER2 FISH作為T-DM1的伴隨診斷方法。
HER2檢測指南標(biāo)準(zhǔn)更新
ASCO/CAP指南更新，降低IHC 3+閾值（>10%強(qiáng)染色）和FISH陽性標(biāo)準(zhǔn)（ERBB2/CEP17≥2.0），新增“ISH模糊”類別（IHC 2+且拷貝數(shù)4-6）。
2016年
GEA特異性HER2檢測
ASCO/CAP指南認(rèn)可由Hoffman等人最初提出的GEA特異性HER2檢測和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。
2018年
ASCO/CAP指南再次更新
取消HER2陰性病例復(fù)測要求，重新定義IHC 2+（需完整膜染色），簡化ISH分類，移除“雙模糊”結(jié)果。
2021年
ASCO/CAP乳腺癌指南建議將“HER2低表達(dá)”這一術(shù)語納入病理報(bào)告
2022年
FDA擴(kuò)大PATHWAY HER2（IHC）檢測方法的標(biāo)簽批準(zhǔn)范圍，用于HER2低表達(dá)乳腺癌
2023年
HER2低表達(dá)納入指南標(biāo)準(zhǔn)
ASCO/CAP指南納入HER2-low概念：基于T-DXd適應(yīng)證，建議病理報(bào)告描述HER2-low（IHC 1+/2+且ISH-），但未修改正式分類標(biāo)準(zhǔn)。
2025年
FDA擴(kuò)大PATHWAY檢測方法的標(biāo)簽批準(zhǔn)范圍，用于HER2極低表達(dá)乳腺癌
HER2檢測技術(shù)發(fā)展時(shí)間線[1]
#SUMMARY
總結(jié)
HER2靶向治療的發(fā)展對(duì)檢測技術(shù)提出了更高要求。新型ADC藥物在HER2低表達(dá)（IHC 1+或2+/ISH-）腫瘤中的療效，暴露出現(xiàn)有IHC檢測的局限性：動(dòng)態(tài)范圍不足、判讀一致性差（IHC 0與1+的符合率僅75%）、檢測敏感性不足，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分體系。
ASCO/CAP雖提出HER2-low檢測建議，但傳統(tǒng)IHC技術(shù)已難以滿足精準(zhǔn)醫(yī)療需求。未來需開發(fā)高靈敏度檢測方法，并建立跨瘤種統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。HER2檢測的演進(jìn)不僅關(guān)乎靶向治療優(yōu)化，更為其他生物標(biāo)志物檢測提供了重要參考。隨著ADC藥物快速發(fā)展，改進(jìn)HER2評(píng)估體系將成為精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵突破點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)：
Robbins CJ. et al. HER2 testing: evolution and update for a companion diagnostic assay. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Apr 7. doi: 10.1038/s41571-025-01016-y.
編輯：Winnie
審校：Uni
排版：KIKI
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