撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

早在 2015 年，圣路易斯華盛頓大學(xué)的Jonathan Kipnis團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表論文 【1】 ，首次發(fā)現(xiàn)了在 頭骨與大腦之間存在著腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)，它們負(fù)責(zé)清除大腦中產(chǎn)生的代謝廢物。這一發(fā)現(xiàn)改變了 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在淋巴管的長(zhǎng)期認(rèn)知，揭示了我們的大腦中存在一套精密的“排污系統(tǒng)”。

更重要的是，最近十年來(lái)的研究顯示， 隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老的大腦會(huì)逐漸喪失這種清除廢物的能力，這種情況可能 會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。

然而，其發(fā)育調(diào)控機(jī)制一直是個(gè)謎——這套精密的 “排污系統(tǒng)”是如何形成的？何種細(xì)胞或信號(hào)主導(dǎo)其特異性在腦膜上的生長(zhǎng)？

2025 年 4 月 30 日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心杜久林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院尚寒冰團(tuán)隊(duì)（李佳、劉明劍、杜文杰為共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為： Neural-activity-regulated and glia-mediated control of brain lymphatic development 的研究論文【2】。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了腦膜淋巴系統(tǒng)發(fā)育的大腦調(diào)控機(jī)制：神經(jīng)活動(dòng)通過特定膠質(zhì)細(xì)胞亞群——

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輻射狀星形膠質(zhì)細(xì)胞（Radial astrocyte, RA）動(dòng)態(tài)調(diào)控關(guān)鍵因子 Vegfc 的表達(dá)，并在腦膜
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成纖維細(xì)胞跨組織協(xié)作下，精密控制腦膜淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（mural lymphatic endothelial cell, muLEC）的發(fā)育模式。

這項(xiàng)研究突破了傳統(tǒng)腦膜淋巴發(fā)育的理論框架，發(fā)現(xiàn)了“神經(jīng)-膠質(zhì)-成纖維細(xì)胞-淋巴”動(dòng)態(tài)調(diào)控軸，為神經(jīng)-免疫系統(tǒng)互作研究領(lǐng)域提供了新認(rèn)知。

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神經(jīng)系統(tǒng)在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)外周免疫反應(yīng)，但大腦對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響仍不清楚。嵌入軟腦膜中的腦膜淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（mural lymphatic endothelial cell, muLEC）形成了環(huán)繞大腦的免疫微環(huán)境，有助于大腦的免疫監(jiān)視。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在模式動(dòng)物斑馬魚中發(fā)現(xiàn)，大腦通過一種特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亞群——

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放射狀星形膠質(zhì)細(xì)胞 （RA） 來(lái)控制 muLEC 的發(fā)育，這一過程受神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)。

表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（Vegfc）的

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神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，其突起延伸至腦膜，通過這種方式控制著 muLEC 的形成。此外，神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)著 muLEC 的發(fā)育，而這種調(diào)節(jié)需要在
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輻射狀星形膠質(zhì)細(xì)胞（Radial astrocyte, RA）中存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（Vegfc）。

有趣的是，

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RA 與
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成纖維細(xì)胞合作，將成熟 Vegfc （ mVegfc） 的分布精確限制在腦膜上， 確保了腦膜淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（muLEC）僅分布于大腦表面，避免其侵入腦實(shí)質(zhì)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

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    輻射狀星形膠質(zhì)細(xì)胞（RA）是大腦中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（Vegfc）的主要來(lái)源；

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    RA 產(chǎn)生的 Vegfc 控制著腦膜淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（muLEC）的發(fā)育；

  • 神經(jīng)活動(dòng)通過

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    RA 表達(dá)的 Vegfc 調(diào)節(jié) muLEC 的發(fā)育；
  • slc6a11b+
    RA 與
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    成纖維細(xì)胞協(xié)同作用，將 muLEC 限制在大腦表面生長(zhǎng)。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)且受神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)的腦淋巴管系統(tǒng)發(fā)育控制機(jī)制，并突顯了組織間細(xì)胞協(xié)作在發(fā)育過程中的重要性。

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總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，大腦不僅是神經(jīng)信息處理中心，也是自身微環(huán)境的“協(xié)調(diào)者”。神經(jīng)活動(dòng)通過特定的膠質(zhì)細(xì)胞亞群動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)腦膜淋巴內(nèi)皮的發(fā)育，揭示了一條全新的“神經(jīng)-膠質(zhì)-成纖維細(xì)胞-淋巴”調(diào)控軸，解釋了大腦如何根據(jù)功能需求動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)其淋巴網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，為研究大腦-免疫互作提供了新框架；同時(shí)，該發(fā)現(xiàn)也詮釋了腦膜淋巴管系統(tǒng)只定位于腦膜而不侵入腦實(shí)質(zhì)的原因所在。

未來(lái)，干預(yù)這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可為了解腦膜淋巴管系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病等中的作用提供新視角，并為研發(fā)潛在的干預(yù)手段提供新途徑。

2025 年 3 月 21 日，圣路易斯華盛頓大學(xué)Jonathan Kipnis團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology 的研究論文【3】。

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該研究揭示了大腦“排污系統(tǒng)”腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)的核心作用機(jī)制，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙通過小膠質(zhì)細(xì)胞的IL-6表達(dá)增加，破壞大腦皮層興奮性和抑制性突觸輸入的平衡，導(dǎo)致記憶缺陷。而恢復(fù)老年小鼠的腦膜淋巴管功能，能夠有效逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的突觸和行為改變，改善其記憶力。

這項(xiàng)研究為開發(fā)治療年齡相關(guān)認(rèn)知功能下降的療法奠定了基礎(chǔ)，克服了傳統(tǒng)藥物難以突破血腦屏障到達(dá)大腦所面臨的挑戰(zhàn)。

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研究團(tuán)隊(duì)表示，物理上的血腦屏障阻礙了神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的療效，通過瞄準(zhǔn)大腦外對(duì)大腦健康至關(guān)重要的管道網(wǎng)絡(luò)，成功改善了老年小鼠的記憶和認(rèn)知，這為開發(fā)更強(qiáng)大的療法來(lái)預(yù)防或延緩認(rèn)知衰退打開了一扇窗。

總的來(lái)說(shuō)，這兩項(xiàng)新研究不僅揭示了大腦“排污系統(tǒng)”腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)的核心作用和發(fā)育機(jī)制，打開了“神經(jīng)-免疫調(diào)控”的新紀(jì)元。在腦膜淋巴管系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)十周年之際，這些新進(jìn)展進(jìn)一步揭示了該系統(tǒng)對(duì)大腦健康的重要性——健康的大腦不僅需要聰明的神經(jīng)元，更需要暢通的“排污網(wǎng)絡(luò)”。更重要的是，位于大腦外側(cè)的淋巴管更容易靶向，這為大腦疾病的治療開辟了新方向。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/nature14432

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00410-6

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7

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