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機(jī)體在細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡之間保持動(dòng)態(tài)平衡，細(xì)胞死亡通常分為“非程序性細(xì)胞死亡”和“程序性細(xì)胞死亡（PCD）”。“細(xì)胞焦亡”是一種炎癥性程序性細(xì)胞死亡。

不同于另一種程序性細(xì)胞死亡—“細(xì)胞凋亡”，凋亡細(xì)胞具有完整的膜，伴隨著細(xì)胞收縮。而“細(xì)胞焦亡”的特征是細(xì)胞膜孔形成、膜破裂、細(xì)胞腫脹和細(xì)胞內(nèi)容物釋放。細(xì)胞死亡過(guò)程中釋放的因子，如白細(xì)胞介素-1β （IL-1β）和白細(xì)胞介素-18 （IL-18），會(huì)放大炎癥作用并激活免疫反應(yīng)。

細(xì)胞焦亡的信號(hào)通路

盡管焦亡已經(jīng)被提出很長(zhǎng)時(shí)間，但直到 2015 年發(fā)現(xiàn)和鑒定 gasdermin D （GSDMD）蛋白后，才發(fā)現(xiàn)了其潛在機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，caspase-1 裂解 GSDMD 導(dǎo)致其 N 末端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT）釋放，然后在細(xì)胞膜上形成孔，從而證明GSDMD 是細(xì)胞焦亡的中心執(zhí)行者。除 GSDMD 外，gasdermin 家族還包括其他 5 個(gè)成員。人 gasdermin 家族包括 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5 和 PVJK/DFNB59。

所有 gasdermin 都有兩個(gè)保守結(jié)構(gòu)域，一個(gè) N 末端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域和一個(gè) C 末端抑制結(jié)構(gòu)域。通常，C 端的結(jié)合會(huì)抑制 N 端的成孔活性。在大量微生物或其他刺激存在下，gasdermin 被活性 caspase 或顆粒酶裂解以釋放 N 末端結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在膜中形成大孔以釋放細(xì)胞內(nèi)容物并執(zhí)行焦亡。

目前，已確定的誘導(dǎo)焦亡的主要四種不同的信號(hào)通路，如下：

（A）經(jīng)典炎性小體通路：

在經(jīng)典途徑中，如病毒、細(xì)菌、毒素、ATP 或 ROS等刺激炎性小體，然后激活 caspase-1 ?；钚?caspase-1 不僅裂解失活的 IL-1β 和 IL-18 前體，還裂解 GSDMD 以釋放 GSDMD-NT 以形成孔，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和焦亡。

經(jīng)典的炎性小體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡主要發(fā)生在“免疫細(xì)胞”中，是宿主抵御病原體感染的機(jī)制。

（B）非經(jīng)典炎性小體通路：

來(lái)自革蘭氏陰性菌的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活 caspase-4/5/11，通過(guò)裂解 GSDMD 觸發(fā)細(xì)胞焦亡。

（C）凋亡caspase介導(dǎo)的焦亡通路：

可通過(guò) caspase-3/GSDME、caspase-8/GSDMC、caspase-6/GSDMB 等機(jī)制參與。

化療藥物可誘導(dǎo) caspase-3 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，如果靶細(xì)胞表達(dá) GSDME，則激活的 caspase-3 可裂解 GSDME 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡；

在 caspase-8 介導(dǎo)的通路中，耶爾森菌感染期間，通過(guò)抑制 TGF β激活激酶 1 （TAK1 ）會(huì)誘導(dǎo) caspase-8 激活，從而裂解 GSDMD，從而導(dǎo)致焦亡。此外，在缺氧條件下，PD-L1 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并與 p-Stat3 一起調(diào)節(jié) GSDMC 的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致 TNFα 激活的 caspase-8 后細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡。

（D）顆粒酶介導(dǎo)的途徑：

顆粒酶 A （GZMA）是顆粒酶家族中最豐富的絲氨酸蛋白酶，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的介質(zhì)。

該途徑中，源自細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的 GZMA 或 GZMB 可以分別裂解 GSDMB 或 GSDME 以進(jìn)行孔形成和焦亡。

GzmB 快速激活靶細(xì)胞中的 caspase-3，然后 GSDME- 被激活，引起廣泛的焦亡。同時(shí)，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞中的 GzmA 和 GzmB 通過(guò)穿孔素進(jìn)入靶細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。GzmA 水解 GSDMB，GzmB 直接激活 GSDME。

顆粒酶介導(dǎo)的癌細(xì)胞焦亡可能會(huì)放大腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，從而募集更多的免疫細(xì)胞進(jìn)行“抗腫瘤免疫”。

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參考文獻(xiàn)：

1.Rao Z, Zhu Y, Yang P, Chen Z, Xia Y, Qiao C, Liu W, Deng H, Li J, Ning P, Wang Z. Pyroptosis in inflammatory diseases and cancer. Theranostics. 2022 May 16;12(9):4310-4329. doi: 10.7150/thno.71086. PMID: 35673561; PMCID: PMC9169370.

2.Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021 Mar 29;6(1):128. doi: 10.1038/s41392-021-00507-5. PMID: 33776057; PMCID: PMC8005494.