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近年來，細(xì)胞衰老研究作為國家自然科學(xué)基金的熱點(diǎn)領(lǐng)域，眾多項(xiàng)目獲得了資助。

細(xì)胞衰老是細(xì)胞生命活動的一種天然的和不可逆的生物學(xué)狀態(tài)，其中細(xì)胞失去其分裂和增殖的能力。這個(gè)現(xiàn)象與年齡增長、組織功能下降以及多種老年相關(guān)性疾病的發(fā)展緊密相關(guān)。

細(xì)胞衰老的生物學(xué)特征包括但不限于：

增殖能力的喪失：衰老細(xì)胞無法響應(yīng)生長因子，導(dǎo)致其無法進(jìn)行正常的細(xì)胞周期過程。
表型的改變：衰老細(xì)胞體積增大，形狀變化，染色體和基因表達(dá)也會發(fā)生變化。
衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）：衰老細(xì)胞會分泌多種炎癥因子、生長因子和蛋白酶，這些分泌物可以影響周圍細(xì)胞的功能，有時(shí)甚至促進(jìn)腫瘤的形成。
基因穩(wěn)定性的減少：隨著年齡的增長，細(xì)胞的 DNA 修復(fù)機(jī)制變得不那么有效，從而增加了基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)胞衰老與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，例如：

癌癥：衰老細(xì)胞的 SASP 可以促進(jìn)鄰近細(xì)胞的癌變過程，尤其是在細(xì)胞的基因監(jiān)控機(jī)制已經(jīng)受損的情況下。
神經(jīng)退行性疾病：如阿爾茨海默病和帕金森病，與腦內(nèi)衰老細(xì)胞的積累有關(guān)，這些細(xì)胞通過分泌炎癥因子對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。
心血管疾?。貉苤械乃ダ霞?xì)胞可能通過影響血管壁的彈性和修復(fù)機(jī)制來促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展。

衰老相關(guān)的改變和治療策略

細(xì)胞衰老現(xiàn)象受到科研界關(guān)注的主要原因包括：

老齡化社會的挑戰(zhàn)：隨著全球人口平均壽命的提高，老年相關(guān)疾病也日益增多。研究細(xì)胞衰老可以幫助我們理解這些疾病的發(fā)生機(jī)理，從而開發(fā)出有效的治療和預(yù)防策略。
治療潛力：通過瞄準(zhǔn)衰老過程中的關(guān)鍵分子和通路，可能開發(fā)出延緩衰老或逆轉(zhuǎn)衰老過程的干預(yù)方法，從而增加健康壽命。
生物標(biāo)志物的開發(fā)：衰老細(xì)胞的生物標(biāo)志物可以用于評估某些治療方法的效果，例如抗衰老療法或癌癥治療的反應(yīng)。
通過綜合研究細(xì)胞衰老的機(jī)制和其對疾病進(jìn)程的影響，能夠更好地解決老齡化帶來的健康問題，以及開發(fā)出新的治療方法，提高生活質(zhì)量。

下面來看幾篇高分文獻(xiàn)的研究：

1. Immunity｜Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging

衰老細(xì)胞在器官和組織中的積累是衰老的標(biāo)志，已知會導(dǎo)致與年齡有關(guān)的疾病。盡管已知與衰老相關(guān)的免疫功能障礙或免疫衰老有助于這一過程，但潛在的機(jī)制仍然難以捉摸。在這里，我們報(bào)告說 2 型細(xì)胞因子信號缺陷加速衰老，相反，白細(xì)胞介素-4（IL-4）-STAT6 通路保護(hù)巨噬細(xì)胞免于衰老。從機(jī)制上講，激活的 STAT6 通過同源重組和 Fanconi 貧血途徑促進(jìn)參與 DNA 修復(fù)的基因的表達(dá)。相反，STAT6 缺陷誘導(dǎo)核 DNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，以促進(jìn)組織炎癥和生物體衰老。重要的是，我們證明 IL-4 治療可以防止巨噬細(xì)胞衰老，并改善老年小鼠的健康壽命，其程度與 senolytic 治療相當(dāng)，并且在組合時(shí)具有進(jìn)一步的附加效應(yīng)。總之，我們的研究結(jié)果支持 2 型細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)保護(hù)巨噬細(xì)胞免受衰老的影響，從而具有改善健康衰老的治療潛力。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38262419/

2. Developmental Cell｜D-Mannose reduces cellular senescence and NLRP3/GasderminD/IL-1β-driven pyroptotic uroepithelial cell shedding in the murine bladder

衰老是疾病的危險(xiǎn)因素，通過增加對感染的易感性、維持體內(nèi)平衡的能力下降、對抗壓力的效率低下以及再生能力下降。多種疾病，包括尿路感染（UTI），隨著年齡的增長而更加普遍; 然而，衰老對尿路粘膜影響的機(jī)制以及衰老與疾病之間的相關(guān)性仍然知之甚少。在這里，我們表明，相對于年輕（8-12 周）小鼠，老年（18-24 個(gè)月）雌性小鼠的尿路上皮積累了大的溶酶體，酸性磷酸酶活性降低，老年尿路上皮中的整體自噬通量降低，表明細(xì)胞穩(wěn)態(tài)受損。老化的膀胱還表現(xiàn)出活性氧（ROS）的基礎(chǔ)積累和抑制的氧化還原反應(yīng)，這意味著氧化應(yīng)激加劇。

此外，我們在老年尿路上皮中鑒定出典型的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），以及持續(xù)的 NLRP3 炎癥小體和 Gasdermin-D 依賴性焦亡細(xì)胞死亡。因此，老年小鼠會慢性脫落尿路上皮細(xì)胞，進(jìn)一步加劇與年齡相關(guān)的尿路上皮功能障礙。感染尿路致病性大腸桿菌后，老年小鼠的細(xì)菌儲存庫增加，更容易發(fā)生自發(fā)性復(fù)發(fā)性尿路感染。最后，我們發(fā)現(xiàn)用 D-甘露糖（一種天然生物活性單糖）處理可以挽救自噬通量，逆轉(zhuǎn) SASP，并減輕 ROS 和 NLRP3 / Gasdermin/白細(xì)胞介素（IL）-1β 驅(qū)動的老年小鼠焦亡上皮細(xì)胞脫落。

總的來說，我們的研究結(jié)果表明，正常衰老會影響膀胱生理機(jī)能，僅衰老就會增加基線細(xì)胞應(yīng)激和對感染的易感性，并表明補(bǔ)充甘露糖可以作為對抗與年齡相關(guān)的尿路上皮功能障礙的治療藥物。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101412/

3. Journal of Advanced Research｜DNA hypomethylation-mediated upregulation of GADD45B facilitates airway inflammation and epithelial cell senescence in COPD

介紹：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征，新出現(xiàn)的證據(jù)表明細(xì)胞衰老相關(guān)的肺衰老的驅(qū)動作用。加速的肺衰老和炎癥相互加強(qiáng)，形成一個(gè)有害的循環(huán)，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，生長停滯和 DNA 損傷誘導(dǎo)（GADD45）家族涉及多種生物過程，包括炎癥和衰老。然而，GADD45 家族在 COPD 中的作用仍然難以捉摸。

目標(biāo)：探討 GADD45 家族在 COPD 發(fā)病機(jī)制中的作用及機(jī)制。

方法：通過生物信息學(xué)分析結(jié)合臨床標(biāo)本檢測來評估 GADD45 家族的表達(dá)。通過構(gòu)建 siRNA 轉(zhuǎn)染或過表達(dá)慢病毒感染的細(xì)胞模型和 Gadd45b 敲除的動物模型，研究了 GADD45B 對炎癥和衰老的影響。進(jìn)行靶向亞硫酸氫鹽測序以探究 DNA 甲基化對 COPD GADD45B 表達(dá)的影響。

結(jié)果：慢性阻塞性肺病患者 GADD45B 表達(dá)顯著增加，與肺功能密切相關(guān)，而其他家庭成員則無變化。在暴露于香煙煙霧（CS）的小鼠和用 CS 提取物處理的 HBE 細(xì)胞中也證實(shí)了 GADD45B 上調(diào)。此外，涉及 HBE 細(xì)胞中 GADD45B 表達(dá)雙向調(diào)節(jié)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了其在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞衰老中的積極調(diào)節(jié)作用。在機(jī)制上，GADD45B 促進(jìn)的炎癥由 p38 磷酸化直接介導(dǎo)，而 GADD45B 與 FOS 相互作用，以 p38 磷酸化非依賴性方式促進(jìn)細(xì)胞衰老。此外，Gadd45b 缺乏癥顯著緩解了 CS 暴露小鼠的肺部炎癥和衰老，并改善了肺氣腫和肺功能。最終，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，GADD45B 過表達(dá)部分是由 CS 誘導(dǎo)的 DNA 低甲基化介導(dǎo)的。

結(jié)論：我們的研究結(jié)果揭示了 GADD45B 對慢性阻塞性肺病發(fā)病機(jī)制的影響，從而為臨床干預(yù)提供了一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38342401/

4. Bone Research｜Age-related secretion of grancalcin by macrophages induces skeletal stem/progenitor cell senescence during fracture healing

骨骼干/祖細(xì)胞（SSPC）衰老是隨著年齡增長而骨再生潛力下降的主要原因，但 SSPC 衰老的原因尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)老繭中的巨噬細(xì)胞在衰老過程中分泌包括顆粒鈣素（GCA）在內(nèi)的促生因子，從而觸發(fā) SSPC 衰老并損害骨折愈合。在年輕小鼠中局部注射人 rGCA 誘導(dǎo) SSPC 衰老和延遲骨折修復(fù)。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中 Gca 的基因缺失足以使老年小鼠的骨折修復(fù)恢復(fù)活力并緩解 SSPC 衰老。

從機(jī)制上講，GCA 與 Plexin-B2 受體結(jié)合并激活 Arg2 介導(dǎo)的線粒體功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。SSPC 中 Plxnb2 的耗竭損害了骨折愈合。GCA 中和抗體的施用增強(qiáng)了老年小鼠的骨折愈合。因此，我們的研究表明，老繭內(nèi)的衰老巨噬細(xì)胞分泌 GCA 以觸發(fā) SSPC 繼發(fā)性衰老，而 GCA 中和代表了老年人不愈合或延遲愈合的有前途的治療方法。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38267422/

5. Journal of Nanobiotechnology｜Nanoplastics causes heart aging/myocardial cell senescence through the Ca2+/mtDNA/cGAS-STING signaling cascade

背景：納米塑料（NPs）現(xiàn)在是一類新的污染物，廣泛存在于土壤、大氣、淡水和海洋環(huán)境中。納米塑料可以迅速穿透細(xì)胞膜，在人體組織和器官中積聚，從而對人類健康構(gòu)成潛在威脅。心臟是身體的主要動力來源。但到目前為止，長期接觸納米塑料對心臟的毒理學(xué)影響尚未顯現(xiàn)。

結(jié)果：我們在體外和體內(nèi)模型中評估了長期暴露納米塑料對心臟細(xì)胞/組織的影響。此外，我們探討了納米塑料暴露導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老的分子機(jī)制。采用免疫組化、間接免疫熒光和 ELISA 檢測納米塑料對心臟衰老的影響。我們發(fā)現(xiàn)，納米塑料能夠通過體內(nèi)的一系列生化測定誘導(dǎo)顯著的心臟衰老。在體外，研究了納米塑料對心細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)納米塑料能夠及時(shí)和劑量依賴性地內(nèi)化到心肌細(xì)胞中。進(jìn)一步的生化分析表明，納米塑料通過檢測一系列衰老標(biāo)志物分子誘導(dǎo)心肌細(xì)胞衰老。分子機(jī)理研究表明，納米塑料可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起線粒體不穩(wěn)定，導(dǎo)致 mtDNA 從線粒體泄漏到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而細(xì)胞質(zhì)定位的 mt-DNA 激活 cGAS-STING 信號通路并促進(jìn)炎癥反應(yīng)，最終誘導(dǎo)心肌細(xì)胞衰老。

結(jié)論：在這項(xiàng)工作中，我們發(fā)現(xiàn)納米塑料暴露會導(dǎo)致心臟過早衰老。目前的研究還揭示了納米塑料誘導(dǎo)心肌細(xì)胞衰老的分子機(jī)制。這項(xiàng)研究為進(jìn)一步研究納米塑料暴露對心臟的潛在危害奠定了基礎(chǔ)。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38448951 /

綜上所述，細(xì)胞衰老研究可以通過解析細(xì)胞衰老的分子機(jī)制、探究與衰老相關(guān)的信號通路以及衰老細(xì)胞對周圍微環(huán)境的影響來進(jìn)行。這包括研究衰老細(xì)胞的增殖停滯、基因表達(dá)變化、DNA 損傷響應(yīng)和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。此外，利用基因編輯技術(shù)、生物信息學(xué)和體外細(xì)胞模型等工具，可以研究特定信號通路如何調(diào)控細(xì)胞衰老，并探索潛在的抗衰老治療策略。這些研究有助于開發(fā)新的治療方法，以延緩衰老進(jìn)程和治療相關(guān)疾病。

2024 年度國自然醫(yī)學(xué)部 50 大科研熱點(diǎn)中標(biāo)數(shù)統(tǒng)計(jì)如下：