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兒童癌癥是兒童死亡的主要原因。其中，髓母細(xì)胞瘤（MB）是兒童中最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤。盡管進(jìn)行了包括手術(shù)切除、標(biāo)準(zhǔn)電離放療和化療在內(nèi)的積極治療，但高危 MB 患者的預(yù)后仍然很差。

“免疫療法”在改善腦癌預(yù)后方面前景廣闊，目前的免疫治療方法主要集中在T 細(xì)胞的使用或激活，然而，其在治療腦腫瘤方面面臨顯著挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)主要來(lái)自阻礙腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞浸潤(rùn)和活化的免疫敵對(duì)微環(huán)境。由于其免疫惰性特性，大多數(shù)腦腫瘤對(duì)基于 T 細(xì)胞的免疫療法表現(xiàn)出“耐藥性”。

在腦腫瘤中，免疫抑制的主要來(lái)源來(lái)自腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞，特別是構(gòu)成大多數(shù)非腫瘤細(xì)胞的“巨噬細(xì)胞”。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通常經(jīng)歷替代 M2 極化并分泌免疫抑制因子，例如白細(xì)胞介素10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和精氨酸酶 1，以誘導(dǎo)腫瘤免疫抑制。因此，治療小兒腦腫瘤迫切需要開(kāi)發(fā)有前途的方法來(lái)重編程巨噬細(xì)胞以克服腫瘤對(duì)免疫治療的耐藥性。

放療（RT）通常被認(rèn)為是一種刺激抗腫瘤免疫的“原位疫苗接種”療法，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解以釋放免疫細(xì)胞可以識(shí)別的腫瘤特異性抗原。越來(lái)越多的證據(jù)表明，超高劑量率（（即 FLASH RT 的劑量率為 ≥40 Gy s?1））的輻射遞送可以提高放療的治療比例，降低正常組織毒性?？紤]到保持正常大腦功能和神經(jīng)認(rèn)知益處的至關(guān)重要性，F(xiàn)LASH RT 在治療患有腦腫瘤的兒科人群方面具有很大的前景。

今天，和大家分享一篇biorbyt的產(chǎn)品文獻(xiàn)，發(fā)表在《nature cancer》上題為“FLASH 輻射重編程脂質(zhì)代謝和巨噬細(xì)胞免疫，并使髓母細(xì)胞瘤對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法敏感”的文獻(xiàn)，揭示了FLASH 和 CAR-T 放射免疫聯(lián)合治療是治療小兒腦腫瘤的一種很有前途的策略。

文獻(xiàn)賞析

文章名稱(chēng)：

FLASH radiation reprograms lipid metabolism and macrophage immunity and sensitizes medulloblastoma to CAR-T cell therapy

文章作者：

Haiwei Ni, Zachary J. Reitman, Wei Zou, Md Naushad Akhtar, Ritama Paul, Menggui Huang, Duo Zhang, Hao Zheng, Ruitao Zhang, Ruiying Ma, Gina Ngo, Lin Zhang, Eric S. Diffenderfer, S. Azar Oliaei Motlagh, Michele M. Kim, Andy J. Minn, Jay F. Dorsey, Jessica B. Foster, James Metz, Constantinos Koumenis, David G. Kirsch, Yanqing Gong & Yi Fan

文章鏈接：

https://www.nature.pubapi.xyz/articles/s43018-025-00905-6

文章摘要：

鑒于 FLASH 放療在正常組織中的毒性可能較低，因此有望治療實(shí)體瘤，但其對(duì)腫瘤免疫的治療效果在很大程度上仍是未知數(shù)。

使用髓母細(xì)胞瘤的基因工程小鼠模型，我們表明 FLASH 輻射刺激腫瘤巨噬細(xì)胞中的促炎極化。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析表明，F(xiàn)LASH 質(zhì)子束輻射使巨噬細(xì)胞偏向促炎表型并增加 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，F(xiàn)LASH 輻射在刺激誘導(dǎo)條件下降低過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ （PPARγ）和精氨酸酶 1 的表達(dá)并抑制免疫抑制巨噬細(xì)胞極化。從機(jī)制上講，F(xiàn)LASH 輻射消除了脂質(zhì)氧化酶表達(dá)和氧化低密度脂質(zhì)的產(chǎn)生以降低 PPARγ 活性，而標(biāo)準(zhǔn)輻射在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)活性氧依賴(lài)性 PPARγ 激活。值得注意的是，F(xiàn)LASH 放療可改善嵌合抗原受體（CAR） T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，并使髓母細(xì)胞瘤對(duì) GD2 CAR-T 細(xì)胞療法敏感。

因此，FLASH 放療重編程巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制。FLASH-CAR 放射免疫療法聯(lián)合療法可能為實(shí)體瘤治療提供令人興奮的機(jī)會(huì)。