本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。
CAR-T因驚奇的療效，曾一度成為資本市場(chǎng)的寵兒。
然而，這項(xiàng)技術(shù)在產(chǎn)業(yè)化落地過程中，卻遭遇諸多問題，資本也因此逐漸意興闌珊。很長一段時(shí)間中，國內(nèi)資本市場(chǎng)幾乎聽不到CAR-T企業(yè)融資的消息，整個(gè)產(chǎn)業(yè)猶如遭遇“寒冰”凍結(jié)。
山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村。在市場(chǎng)情緒最低落的時(shí)候，事情卻悄然發(fā)生轉(zhuǎn)機(jī)，藝妙神州、科濟(jì)藥業(yè)紛紛在近期宣布完成CAR-T融資協(xié)議，禁錮CAR-T產(chǎn)業(yè)的“寒冰”正在開始融化。
沉寂良久后，CAR-T正在重新回歸投資者視野。
01
“資本寒冰”融化
科濟(jì)藥業(yè)與珠海軟銀的合作如同一把破冰之刃，劃破了CGT賽道的寂靜。
2月26日，科濟(jì)藥業(yè)發(fā)布公告稱，與珠海軟銀旗下所管理的基金達(dá)成了一項(xiàng)投資協(xié)議。根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，珠海軟銀將以8000萬元認(rèn)購優(yōu)愷澤生物8%股份。增資完成后，科濟(jì)藥業(yè)在優(yōu)愷澤生物的持股比例將從原本的100%降至92%。
作為科濟(jì)藥業(yè)的通用型CAR-T技術(shù)平臺(tái)，優(yōu)愷澤生物擁有科濟(jì)藥業(yè)治療多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病的通用型BCMA CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品以及治療B細(xì)胞腫瘤的通用型CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品（不包括治療自身免疫性疾病的適應(yīng)癥）在中國內(nèi)地的研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。
軟銀以8000萬元認(rèn)購優(yōu)愷澤生物8%股份，意味著優(yōu)愷澤生物整體估值為10億元。這一融資金額雖然并不夠，但考慮到通用型CAR-T依然處于臨床早期階段，表明資本已經(jīng)開始將通用型CAR-T納入估值體系。在這項(xiàng)融資協(xié)議的帶動(dòng)下，科濟(jì)藥業(yè)當(dāng)日股價(jià)漲幅超21%。
在去年11月的ASH年會(huì)上，科濟(jì)藥業(yè)靶向BCMA和NKG2A的雙靶點(diǎn)通用型CAR-T細(xì)胞療法CT0590驚艷亮相。其首次針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（R/R MM）的人體研究中，有5例受試者接受了輸注，包括4例R/R MM患者和1例同情用藥的原發(fā)性漿細(xì)胞白血?。╬PCL）患者。結(jié)果顯示：中位隨訪時(shí)間為16.6個(gè)月時(shí)，有3例患者獲得緩解，包括2例嚴(yán)格意義上的完全緩解（sCR）和1例部分緩解（PR）。
這一結(jié)果不僅表明通用型CAR-T具有可控的安全性，還同時(shí)具有和自體CAR-T相當(dāng)甚至更好的療效持久性，有望重塑市場(chǎng)對(duì)通用型CAR-T療法的認(rèn)知。正是基于這樣優(yōu)異的數(shù)據(jù)，最終吸引了軟銀的目光。
國內(nèi)的CGT賽道遭遇的“寒冰期”持續(xù)時(shí)間也太久，太需要這針強(qiáng)心劑了。
國內(nèi)特殊的支付環(huán)境是CAR-T發(fā)展的最大障礙。醫(yī)保作為國內(nèi)藥品的最大支付端，一直是CAR-T療法希望依靠的大樹。即便前幾年的嘗試都失敗了，Biotech還是前赴后繼，力證CAR-T這一具有創(chuàng)新屬性的高價(jià)療法，與醫(yī)保基金“?；尽钡亩ㄎ徊⒉粵_突。但2024年的醫(yī)保談判中，國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品再一次全部陪跑，監(jiān)管層的態(tài)度還是沒有絲毫松動(dòng)。
遲遲無法進(jìn)入醫(yī)保的情況下，國內(nèi)CAR-T龍頭復(fù)星凱瑞率先推行“按療效價(jià)值”支付的新模式，并取得卓越的效果。但光有龍頭的努力是不夠的，CAR-T療法需要更多的“共振”。
科濟(jì)藥業(yè)與珠海軟銀的此次合作，或?qū)⒊蔀镃AR-T“資本寒冰”溶解的標(biāo)志性事件。
02
科濟(jì)的轉(zhuǎn)身
復(fù)盤國內(nèi)CAR-T發(fā)展史，科濟(jì)藥業(yè)是勇于戰(zhàn)略糾錯(cuò)的典型代表。
在CAR-T產(chǎn)業(yè)中，一直以來存在兩大難題：困于血液瘤、高制造成本。所謂困于血液瘤，指的是CAR-T療法只在血液瘤有效，始終無法攻克實(shí)體瘤的難關(guān)；高制造成本則是因?yàn)镃AR-T療法的定制化，導(dǎo)致生產(chǎn)效率極低。
科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)立初期，正值CAR-T療法在血液瘤領(lǐng)域高歌猛進(jìn)的時(shí)代。科濟(jì)藥業(yè)想要突圍，只能選擇“差異化”道路，而其最開始的戰(zhàn)略正是瞄準(zhǔn)“困于血液瘤”這個(gè)難題。2018年，科濟(jì)藥業(yè)啟動(dòng)全球首個(gè)Claudin18.2 CAR-T（CT041）臨床試驗(yàn)，劍指胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域。至2021年科濟(jì)藥業(yè)登陸資本市場(chǎng)時(shí)，其10條研發(fā)管線中有7條都是沖著實(shí)體瘤去做的。
這一戰(zhàn)略的初衷可以理解，彼時(shí)全球超75%的CAR-T管線聚焦血液瘤，靶點(diǎn)高度集中于CD19（占比超90%）和BCMA，差異化確實(shí)是新興Biotech的目標(biāo)。
理想是美好的，但作為尚未盈利的Biotech，“吃飯”仍是首要問題。根據(jù)2024年半年度數(shù)據(jù)，上半年科濟(jì)藥業(yè)的總營收為600萬元，主要來自澤沃基奧侖賽（BCMA靶點(diǎn)）的收入。市場(chǎng)對(duì)科濟(jì)藥業(yè)的這點(diǎn)收入顯然有些情緒，股價(jià)在半年報(bào)發(fā)布后跌至谷底，市值一度不足16億港元，差異化并沒有給科濟(jì)藥業(yè)帶來“曙光”。
商業(yè)化差，并不是科濟(jì)藥業(yè)的錯(cuò)，靶點(diǎn)同質(zhì)化讓本就價(jià)格不菲的CAR-T療法的商業(yè)化難上加難。來看看國內(nèi)已上市CAR-T產(chǎn)品的定價(jià)：阿基侖賽120萬元/針、瑞基奧侖賽129萬元/針、澤沃基奧侖賽115萬/針、納基奧侖賽99.9萬元/針、馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽為116.6萬元，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽在國內(nèi)的定價(jià)還未見披露，在美國的定價(jià)則高達(dá)46.5萬美元/針。
在沒有醫(yī)保和商保的支撐下，如此之高的定價(jià)在中國必然是行不通的。被貼上“天價(jià)”標(biāo)簽的CAR-T療法商業(yè)化前景大幅受限，唯有復(fù)星凱瑞等少數(shù)較為成功的商業(yè)化案例。
對(duì)于此種困境，科濟(jì)藥業(yè)的認(rèn)知非常清晰，公司創(chuàng)始人李宗海明確表示“藥物研發(fā)出來后如果不能讓更多老百姓用得起，那么意義將會(huì)大打折扣?！被蛟S正是有了這樣的“宏愿”，科濟(jì)藥業(yè)逐漸開始在通用型CAR-T上發(fā)力。
在CT0590取得亮眼數(shù)據(jù)之后，科濟(jì)藥業(yè)迅速把原創(chuàng)的THANK-uCAR平臺(tái)，升級(jí)到THANK-u Plus平臺(tái)，以克服NKG2A表達(dá)水平對(duì)療效可能的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，THANK-u Plus在NK細(xì)胞存在下的抗腫瘤療效顯著優(yōu)于THANK-uCAR。平臺(tái)升級(jí)后，科濟(jì)藥業(yè)通用型CAR-T管線數(shù)量也迅速超過自體CAR-T。
從執(zhí)著攻克實(shí)體瘤的“技術(shù)理想主義者”，蛻變?yōu)榫劢雇ㄓ眯徒当镜摹吧虡I(yè)現(xiàn)實(shí)主義者”，這正是科濟(jì)藥業(yè)在過去幾年做出的改變，而珠海軟銀的注資則是對(duì)于這份“轉(zhuǎn)身”的最佳肯定。
03
任重道遠(yuǎn)，道阻且長
盡管國內(nèi)CAR-T融資環(huán)境有了改觀的跡象，但我們依然必須承認(rèn)，中國CAR-T崛起之路，依然任重道遠(yuǎn)。
首先是前路的阻礙尚未清除，科濟(jì)藥業(yè)的技術(shù)突破含金量究竟有多少依然尚未可知，通用型CAR-T并非沒有失敗的案例，這也極有可能是科濟(jì)藥業(yè)務(wù)必解決的問題。
早在2022年5月，明星公司Caribou通用型CAR-T療法CB-010在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中一鳴驚人，總緩解率達(dá)到100%，但歡呼聲尚未消失，后續(xù)研究中6名受試者有3名復(fù)發(fā)；對(duì)比BCMA CAR-T在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床數(shù)據(jù)，Allogene通用型CAR-T療法ALLO-715中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月（3.2X108劑量組），而自體CAR-T療法CARVYKTI（傳奇生物）、Zevor–cel（科濟(jì)藥業(yè)）中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為21.8個(gè)月、26.0個(gè)月。
療效持久性是通用型CAR-T需跨過的坎，通用型CAR-T頭部企業(yè)Caribou、Allogene、CRISPR和Precision都被擴(kuò)增或療效持久性問題打擊過。
此外，CAR-T治療實(shí)體瘤失敗的案例更是頻發(fā)。Celyad Oncology在一款通用型CAR-T療法CYAD-101-002治療難治性/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，報(bào)告了兩起死亡案例；Tmunity研發(fā)的靶向PSMA的CAR-T產(chǎn)品TmPSMA01的Ⅰ期臨床也造成2名患者死亡；Atara Biotherapeutics研發(fā)的一款靶向間皮素MSLN的自體CAR-T療法ATA2271的在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中也造成過患者死亡。
以當(dāng)下而言，CAR-T療法仍處于發(fā)展的早期階段，細(xì)胞因子風(fēng)暴、脫靶效應(yīng)、神經(jīng)毒性仍是三座難以逾越的“大山”。這些關(guān)鍵安全性問題的解決，是CAR-T藥企們?cè)谖磥砗荛L一段時(shí)間內(nèi)將面臨的挑戰(zhàn)，任何不良反應(yīng)和死亡都是重大事件，這一過程中必須謹(jǐn)慎又謹(jǐn)慎。
翻過了臨床試驗(yàn)的大山，商業(yè)化又是一個(gè)巨大的門檻。通用型CAR-T有望將耗材總成本從6萬美元降至2000美元，將QC（質(zhì)量控制）費(fèi)用從3萬美元降至1000美元，從而將生產(chǎn)成本從定制CAR-T的95780美元降至4460美元。單純的成本計(jì)算固然令人鼓舞，但通用型CAR-T畢竟僅處于臨床早期，何時(shí)落地依然存在極大的不確定性，更不要說進(jìn)入醫(yī)保了。
任何事物的發(fā)展，必然是機(jī)遇中伴隨著風(fēng)險(xiǎn)，市場(chǎng)最大的誤區(qū)就在于很容易進(jìn)行兩極化，進(jìn)而導(dǎo)致整個(gè)產(chǎn)業(yè)過冷或者過熱。從近期資本動(dòng)作中，我們可以嗅到資本對(duì)CAR-T領(lǐng)域整體發(fā)展的態(tài)度正在發(fā)生改變，這是積極的一面。但從“發(fā)現(xiàn)時(shí)代”進(jìn)入“工程時(shí)代”，必然伴隨諸多不確定性的失敗，這依然是投資者需要警惕的地方。
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