編輯丨王多魚
排版丨水成文
盡管嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了巨大成功，但在占據(jù)癌癥患者絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中的療效卻因多種因素而受限，其中包括抗原異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制特性。
2025 年 4 月 14 日，華東師范大學(xué)劉明耀教授、杜冰教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：CAR-T therapy in solid tumors的綜述論文，系統(tǒng)介紹了目前CAR-T 細(xì)胞療法在多種實(shí)體瘤臨床研究中的突破性進(jìn)展，探討了 CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中面臨的挑戰(zhàn)，并對(duì)突破實(shí)體瘤治療瓶頸的策略進(jìn)行了全面總結(jié)。
CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的臨床進(jìn)展：
肺癌：EGFR-CAR-T 細(xì)胞療法的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 7.13 個(gè)月，總生存期（OS）達(dá)到了 15.63 個(gè)月；
肝癌：GPC3-CAR-T 細(xì)胞療法顯示出 90.9% 的疾病控制率（DCR）和 50% 的客觀緩解率（ORR）；
胃癌：CLDN18.2-CAR-T 細(xì)胞療法顯示出 91.8% 疾病控制率（DCR）和 38.8% 的客觀緩解率（ORR）；
前列腺癌：PSMA-CAR-T 細(xì)胞療法將患者前列腺特異性抗原（PSA）水平降低了 95% 以上；
卵巢癌：MSLN-CAR-T 細(xì)胞療法將患者的 6 個(gè)月總生存率提高到了 70.2%，無進(jìn)展生存期為 5.8 個(gè)月；
腦膠質(zhì)瘤：鞘內(nèi)給藥 EGFR 和 IL13Rα2 靶向的雙特異性 CAR-T 細(xì)胞，觀察到短暫腫瘤消退；B7-H3-CAR-T 細(xì)胞療法的 中位總生存期（OS）達(dá) 20.3 個(gè)月，12 個(gè)月總生存率為 83.3%；GD2-CAR-T 細(xì)胞療法實(shí)現(xiàn)了 50% 的部分緩解率（PR）。
盡管上述創(chuàng)新性 CAR-T 細(xì)胞療法在少數(shù)實(shí)體瘤患者中展示出了治療潛力，但其整體的臨床療效仍有待提升。隨后作者分析了 CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤面臨的挑戰(zhàn)，四大瓶頸亟待突破：
1、T 細(xì)胞耗竭：長(zhǎng)期對(duì)抗腫瘤導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞抗腫瘤活性下降；
2、誤傷正常細(xì)胞：部分腫瘤靶點(diǎn)在正常組織中也有表達(dá)，引起 On-target off-tumor 毒性；
3、免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境：實(shí)體瘤微環(huán)境缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏，且充滿抑制免疫的細(xì)胞和分子，例如 TGFβ 等抑制 CAR-T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)；
4、CAR-T 細(xì)胞難遷移并浸潤(rùn)：實(shí)體瘤具備纖維組織的物理屏障，加之趨化因子表達(dá)匱乏，不利于 CAR-T 細(xì)胞的定位和浸潤(rùn)。
圖1. CAR-T療法在實(shí)體瘤中的挑戰(zhàn)
作者對(duì)優(yōu)化并提升 CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納與總結(jié)，系統(tǒng)地提出了 5 大創(chuàng)新升級(jí)方案，讓 CAR-T 細(xì)胞療法更精準(zhǔn)、更安全：
1、智能設(shè)計(jì) CAR 結(jié)構(gòu)
引入“雙靶點(diǎn)”技術(shù)（例如 GD2+B7-H3），降低誤傷風(fēng)險(xiǎn)；
整合 CAR-T 和 TCR-T 技術(shù)，開發(fā)“STAR-T”新型受體，提升腫瘤識(shí)別靈敏度。
2、增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞功能
過表達(dá) IL-10、FOXO1 等因子，增強(qiáng)細(xì)胞持久性和殺傷力；
基因編輯技術(shù)敲除耗竭相關(guān)基因（例如 NR4A），延長(zhǎng) CAR-T 細(xì)胞存活時(shí)間。
3、革新 CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)工藝
現(xiàn)貨通用型 CAR-T 可實(shí)現(xiàn)“即取即用”，大大縮短制備周期的同時(shí)，也有效降低了生產(chǎn)成本。
非病毒定點(diǎn)整合技術(shù)改造細(xì)胞，提升安全性，避免基因插入錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)。
4、瓦解腫瘤免疫微環(huán)境
裝載“定位信號(hào)”（例如 IL-7/CCL19），引導(dǎo)細(xì)胞深入腫瘤內(nèi)部，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。
改造 CAR-T 分泌 LIGHT、肝素酶，可實(shí)現(xiàn)破壞腫瘤外部屏障或重塑腫瘤異常的脈管系統(tǒng)。
5、提升 CAR-T 治療安全性
雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞的設(shè)計(jì)與改造，以降低中靶脫瘤毒性；
引入“安全開關(guān)”及時(shí)控制副作用，阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）關(guān)鍵通路。
圖2. 克服實(shí)體瘤障礙的策略
總的來說，在這篇綜述中，作者探討了針對(duì)實(shí)體瘤的 CAR-T 細(xì)胞療法在臨床研究方面取得的進(jìn)展以及所面臨的挑戰(zhàn)。為了提高 CAR-T 細(xì)胞在實(shí)體瘤中的療效，研究人員探索了諸如增強(qiáng) T 細(xì)胞持久性和細(xì)胞毒性、靶向多種抗原以及利用創(chuàng)新的同種異體 CAR-T 細(xì)胞制造等策略。此外，該綜述還強(qiáng)調(diào)了將 CAR-T 細(xì)胞療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其他治療手段相結(jié)合的潛在益處，以克服腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。最后，作者表示，對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的未來持樂觀態(tài)度，但還需要持續(xù)開展研究以優(yōu)化治療方案，并滿足癌癥患者的臨床需求。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00120-5
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