《葵花寶典》里有言：“欲練神功，必先自宮”，修行者可“長(zhǎng)生延年，壽過百歲”。這倒是引出了一個(gè)蠻有意思的話題：雄性閹割真能延壽嗎？講真，在一些動(dòng)物那里還真有一些肯定的答案，但于人類而言，情況顯然要復(fù)雜的多，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究尚未有一致或具體的證據(jù)。
不過，與其討論“自宮”這種不切實(shí)際的做法，與廣大男同胞們密切相關(guān)的生殖衰老問題似乎要更打緊。繼萬人數(shù)據(jù)顯示“精子質(zhì)量較差的男性可能比精子質(zhì)量較好的男性少活2.7年之后[1]，最近，中科院的郭靖濤團(tuán)隊(duì)在《Nature Aging》上發(fā)表研究表示，男性的睪丸在年齡30+和50+經(jīng)歷了兩次“斷崖式衰老”。年紀(jì)輕輕就不行了？癥結(jié)原來在這兒[2]？
男人其實(shí)也有“更年期”。隨著衰老，男性生育能力會(huì)下降，其中睪丸衰老是主要原因之一。睪丸衰老會(huì)導(dǎo)致激素失衡、精子質(zhì)量下降，甚至引發(fā)與女性更年期相似的癥狀。但盡管睪丸衰老研究不少，具體到睪丸細(xì)胞們是如何隨衰老變化的，一直缺少一個(gè)清晰的證據(jù)。
為此，本研究利用35名21至69歲器官捐贈(zèng)者的樣本，構(gòu)建了一個(gè)覆蓋整個(gè)男性生殖壽命的睪丸衰老單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜（共計(jì)214369個(gè)細(xì)胞，平均每個(gè)細(xì)胞檢測(cè)到2318個(gè)表達(dá)基因）。通過它，研究者捕獲了不同類型睪丸細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生的“微妙變化”。
圖注：實(shí)驗(yàn)流程示意圖
No.1
睪丸體細(xì)胞，難過30+和50+兩道“坎”
睪丸體細(xì)胞是睪丸中的“支持大隊(duì)”，主要負(fù)責(zé)為精子的發(fā)育提供支持和環(huán)境。其成員有提供營(yíng)養(yǎng)和形成屏障保護(hù)的Sertoli細(xì)胞（支持細(xì)胞）、生產(chǎn)雄性激素的Leydig細(xì)胞（間質(zhì)細(xì)胞）以及幫助精子移動(dòng)的TPCs細(xì)胞（睪丸周圍細(xì)胞）等。
研究顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，睪丸體細(xì)胞在30+和50+時(shí)出現(xiàn)了兩波明顯的“老化潮”
第一波，年齡30+，TPCs早早有了老化“危機(jī)”。
研究發(fā)現(xiàn)，30多歲時(shí)，TPCs細(xì)胞中約有26%的基因表達(dá)發(fā)生了與衰老顯著相關(guān)的改變，如細(xì)胞質(zhì)翻譯通路和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)出現(xiàn)上調(diào)，而與氧化應(yīng)激等相關(guān)的通路出現(xiàn)下調(diào)等；
而在細(xì)胞外部，出現(xiàn)了細(xì)胞“基底膜”（細(xì)胞外面的一層保護(hù)膜）變厚、膠原蛋白含量減少以及細(xì)胞“支架”結(jié)構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)紊亂（分泌減少、異常沉積）等現(xiàn)象。
圖注：基底膜厚度增加反映了細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積，在30多歲時(shí)出現(xiàn)明顯增加
這些變化表明，TPCs細(xì)胞已經(jīng)開始在衰老的“威脅”下被迫出招了，比如加速合成細(xì)胞功能的核心組成蛋白質(zhì)、增加基底膜厚度以防止外界損傷等。
研究者感慨：像TPCs這樣早早就發(fā)出衰老“信號(hào)”，可不為睪丸衰老埋下了伏筆嘛！
第二波，年齡50+，睪丸體細(xì)胞幾乎全員崩潰。
50多歲的群體簡(jiǎn)直是睪丸體細(xì)胞老化的“重災(zāi)區(qū)”！這個(gè)年齡段，不是一類細(xì)胞，而是多種睪丸體細(xì)胞的基因表達(dá)都出現(xiàn)了明顯的變化。
在50歲個(gè)體的Leydig細(xì)胞中，基因表達(dá)的變化主要集中在類固醇（雄激素屬于其中的一種）的合成和代謝以及對(duì)激素和胰島素的反應(yīng)上。這些變化指示，隨著衰老，Leydig細(xì)胞在合成和分泌雄激素的過程中可能會(huì)遇到麻煩。
圖注：大部分睪丸體細(xì)胞在50歲時(shí)基因變化顯著（上），Leydig細(xì)胞基因表達(dá)的變化影響著相關(guān)通路（下）
此外，在50歲個(gè)體的Sertoli細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)受體INSR（胰島素受體，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝和存活）和SORT1（分選蛋白1，參與蛋白質(zhì)的運(yùn)輸和代謝）的表達(dá)量顯著增加，由于這些受體的過度激活可能會(huì)打破細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致代謝紊亂、細(xì)胞功能失調(diào)等情況。因此不排除隨著衰老Sertoli細(xì)胞發(fā)生功能失調(diào)的可能性
圖注：Sertoli細(xì)胞中一些受體在50歲表達(dá)量明顯提高
No.2
睪丸生殖細(xì)胞：逐漸力不從心
除了睪丸體細(xì)胞，隨著衰老，睪丸中負(fù)責(zé)發(fā)育jz的“主力隊(duì)員”——生殖細(xì)胞（精原細(xì)胞、精母細(xì)胞、jz細(xì)胞等）們生成jz的動(dòng)力顯然也后勁不足。
例如，jz生成的“種子細(xì)胞”——未分化精原細(xì)胞，在50多歲的個(gè)體中顯著變少了。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)它們?cè)趶募?xì)胞周期的G2期進(jìn)入有絲分裂M期時(shí)，出現(xiàn)了明顯的基因表達(dá)變化，這表明50多歲時(shí)該類細(xì)胞的增殖能力會(huì)明顯下降，的生成效率開始大打折扣
圖注：睪丸各生殖細(xì)胞隨衰老的變化（左）及未分化精原細(xì)胞隨衰老的變化（右）
而對(duì)于jz細(xì)胞而言，在40-50多歲時(shí)，不僅數(shù)量減少了，基因表達(dá)同樣出現(xiàn)了明顯的改變，這些表達(dá)發(fā)生變化的基因與鞭毛（jz運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)）功能和jz形態(tài)（影響運(yùn)動(dòng)和受精能力）息息相關(guān)，表明jz細(xì)胞正緊急啟動(dòng)一系列復(fù)雜的適應(yīng)性機(jī)制，來應(yīng)對(duì)衰老。
圖注：jz細(xì)胞在40-50歲時(shí)出現(xiàn)明顯的差異表達(dá)基因（左），與鞭毛功能和jz形態(tài)相關(guān)的基因在不同年齡段的表達(dá)（右）
不少人調(diào)侃，男性的“花期”比較短，單從睪丸細(xì)胞們的角度來看，從30歲開始，男性的生殖衰老進(jìn)程就已經(jīng)開始了無情的倒計(jì)時(shí)。
但還沒完！令人想不到的是，胖，竟也是讓睪丸衰老的一把手：
高BMI讓男性生娃變難
BMI（體質(zhì)指數(shù)）是一種常用的衡量肥胖的指標(biāo)。為了具體觀察BMI對(duì)睪丸細(xì)胞的影響，研究者將BMI分為了五個(gè)亞組，包括正常（18-25）、超重（25-30）、肥胖I級(jí)（30-35）、肥胖II級(jí)（35-40）和肥胖III級(jí)（>40）。
圖注：BMI具體分組
結(jié)果顯示，當(dāng)個(gè)體BMI≥30時(shí)就有生育能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)BMI超過40（肥胖III級(jí)）時(shí)，jz的生成將受到嚴(yán)重影響，jz細(xì)胞數(shù)量會(huì)大幅減少。這說明，即使是個(gè)年輕小伙，如果他的BMI過了40，他的jz數(shù)量或質(zhì)量也可能要比別人低得多。
圖注：不同肥胖等級(jí)下圓jz細(xì)胞的百分比（左），不同肥胖等級(jí)下長(zhǎng)形jz細(xì)胞的百分比（右）
高BMI+高齡，傷害值拉滿
如果不幸，年紀(jì)大了，又體型肥胖，那便是“雪上又加霜”了。
研究發(fā)現(xiàn)，高BMI（≥30）對(duì)睪丸細(xì)胞基因表達(dá)的影響與年齡增長(zhǎng)的影響非常相似，兩者之間能相互作用。特別是當(dāng)年齡為40歲或往上時(shí)，這種相互作用對(duì)生育能力的影響更為顯著。換句話說，肥胖會(huì)加速衰老對(duì)生殖能力的負(fù)面?zhèn)?/strong>
圖注：隨著衰老尤其是在40歲或之后，BMI≥30組和BMI<30組之間的生殖細(xì)胞頻率差異逐漸增大
Emm……肥胖促衰理由再+1！減肥flag再+1?。?/p>
若是“中年發(fā)?！焙汀澳昀象w弱”都避無可避，那早一點(diǎn)重視并改善生殖衰老問題就顯得猶為明智。
No.1
管理體重，告別“老來胖”
既然BMI過高了影響睪丸功能，那咱就想辦法減掉多余的體重！對(duì)于老年人，下面這兩種溫和漸進(jìn)的阻力訓(xùn)練可輔助減重，增加肌肉力量并延緩衰老：
圖注：研究人員為老年人提供的兩種鍛煉模板參考[3]
需要注意的是，體重過低或過高都不好。近年研究表明，對(duì)于老年人而言，保持BMI在25-29（根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值會(huì)微小浮動(dòng)），對(duì)其維持更強(qiáng)的生理儲(chǔ)備——即面對(duì)jb、衰老、環(huán)境變化等生理壓力時(shí)，維持正常生理功能的能力可能會(huì)更有利。
圖注：對(duì)老年人BMI和腰圍的要求
No.2
補(bǔ)劑，增進(jìn)生殖健康
除了管理體重，一些抗衰補(bǔ)劑早已按捺不住地要亮出自家的壯陽“招牌”了：
淫羊藿苷
淫羊藿最早記載于2000年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》中，主陰痿絕傷，利小便，強(qiáng)志（即治yw，利尿，提高精力體力），而淫羊藿苷是其主要活性成分。
現(xiàn)代研究證明，淫羊藿苷能改善boqi功能衰退[4]、保護(hù)睪丸支持細(xì)胞的連接功能、減緩睪丸功能障礙[5]以及促進(jìn)睪酮（主要的雄性激素）合成[6]等。
圖注：淫羊藿（左）和淫羊藿苷化學(xué)式（右）
即便在目前尚無有效辦法解決肥胖誘導(dǎo)的生育功能障礙的情況下，在小鼠身上，淫羊藿苷已經(jīng)展現(xiàn)出了改善肥胖小鼠生精功能障礙的作用[7]。加上它的抗衰buff，不可謂前途不光明！
維生素D
廣而熟知的維生素D，原來也是關(guān)鍵。
動(dòng)物研究表明，維生素D可能通過與雌激素協(xié)同作用來調(diào)節(jié)jz的功能。在人類血清中，25-羥基維生素D（維生素D的主要循環(huán)形式）水平與男性jz活力之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系。維生素D水平較高的男性通常具有更強(qiáng)的jz活力[8]。
圖注：維生素D提高男性生育能力
D-天冬氨酸
D-天冬氨酸（D-Asp）是一種存在于大腦和生殖系統(tǒng)中，具有多種生物活性的天然氨基酸，參與雄性激素睪酮的合成和調(diào)節(jié)過程，在男性健康領(lǐng)域備受關(guān)注。
研究表明，D-Asp能促進(jìn)睪丸激素合成和jz發(fā)生，還能調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和改善睪丸支持細(xì)胞的功能[9]。在人類中，每日口服2.0 M Na-D-Asp溶液10 ml（相當(dāng)于3.12 g D-Asp），持續(xù)12天后，受試者血清中的黃體生成素（促進(jìn)睪酮合成）和睪酮水平顯著上升[10]。
圖注：維生素D能提高男性生育能力
近年研究顯示，提高機(jī)體NAD+和麥角硫因的水平對(duì)改善男性生殖衰老問題也能發(fā)揮一定的助力[11,12]！
倒是有人要問了，都50歲“高齡”了，糾結(jié)生育力這些還有必要？Emm....要派派說，50歲正是奮斗的年紀(jì)人生閱歷豐富、智慧滿當(dāng)?shù)暮脮r(shí)候。
更何況，睪丸不僅關(guān)乎生育力，更是男性整體健康的重要一環(huán)。如果我們對(duì)它的衰老無動(dòng)于衷，繼續(xù)縱容肥胖加速傷害，這和在健康大廈上挖了個(gè)小洞無異，說不定哪天，就塌了呢！抗衰從不是“拎大放小”的買賣，任何能通過身體力行延緩衰老的線索都該值得我們予以重視。
—— TIMEPIE ——
號(hào)外！時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學(xué)者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預(yù)特別課程：洞悉長(zhǎng)壽行業(yè)，搭建合作平臺(tái)丨生物極客閉門會(huì)議：聚焦抗衰實(shí)踐可復(fù)制性丨抗衰科技博覽會(huì)：五大方案，產(chǎn)學(xué)深度交融。千人”長(zhǎng)壽盛會(huì)“，期待有你同行。
參考文獻(xiàn)
熱門跟貼