很久以前，癌癥還是個隨年齡增長才會慢慢找上門的“老年病”。但如今，人們刷刷手機的功夫就會被“某年輕大網(wǎng)紅抗癌失敗不幸離世”、“某天才歌手患癌英年早逝”的消息裹挾。癌癥，仿佛越來越成了一場“點名點到”的游戲，沒人知道下一秒自己會不會被點到。
但一切也非無跡可尋，如常見的心理壓力，就是誘發(fā)癌癥的其中一環(huán)。常說“壓力大容易致癌”，但壓力究竟是如何促癌的呢？最近，這篇發(fā)表在國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究指出：壓力促癌竟與腸道菌群有關(guān)？想在高壓環(huán)境下遠離癌癥，也不是沒有辦法[1]！
都說腸道是人體的“第二大腦”。這是因為，在腸道與大腦之間，有著一條高效的信息“高速公路”——腸-腦軸。在這條軸上，腸道與大腦之間通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)進行著雙向的溝通交流，調(diào)控著彼此的功能。
圖注：按照腸-腦軸機制，壓力促癌很有可能與腸道菌群有關(guān)
所以，當(dāng)提及心理壓力（包括焦慮、抑郁等情緒或行為）促癌時，本文研究者首先提出疑問：這和腸道菌群有關(guān)嗎？
于是，他們找來了下面兩種小鼠，通過在其皮下組織移植腫瘤細胞（Py8119細胞）建立了腫瘤小鼠模型。長期心理壓力則通過慢性束縛應(yīng)激（CRS）法來模擬——即讓小鼠每天6小時被束縛在狹小的容器中，不能自由活動，持續(xù)28天，以引發(fā)長期的焦慮和應(yīng)激狀態(tài)。
圖注：兩種小鼠的腸道菌群特征（左），兩種小鼠壓力應(yīng)激實驗設(shè)計分組（右）
結(jié)果顯示，與SPF對照組相比，在壓力狀態(tài)下的SPF小鼠出現(xiàn)了焦慮樣行為，表現(xiàn)為在曠場實驗和高架十字迷宮中都更傾向于待在相對安全的區(qū)域。而且，這些小鼠還出現(xiàn)了腫瘤體積增大、細胞增殖標志物（Ki67）和干性標志物（Nanog和Sox2）水平增加的現(xiàn)象。
圖注：慢性束縛應(yīng)激處理下小鼠的行為變化（上），慢性束縛應(yīng)激處理下基因表達的變化（下）
然而，CRS處理下，體內(nèi)無菌的GF小鼠卻未出現(xiàn)明顯變化。GF小鼠的腫瘤明顯比SPF組小，且在對照組和壓力組間差異很小。這表明腸道菌群的存在對腫瘤生長有促進作用，心理壓力觸發(fā)腫瘤發(fā)展需要腸道菌群來介導(dǎo)。在另外兩種乳腺癌小鼠模型中，這點也得到了證實。
圖注：在其他腫瘤模型中的驗證（Abx組，指飲用含抗生素混合液Abx的水耗竭小鼠的腸道共生菌，與GF小鼠一樣，因為沒有腸菌介導(dǎo)，壓力誘導(dǎo)的腫瘤生長和干性因子表達被抑制）
在腸道菌群存在的情況下加速癌癥發(fā)展，反之促癌火力偃旗息鼓。看來，心理壓力促癌，還真與腸道菌群息息相關(guān)！
Akk菌，壓力劊子手下的“最慘受害者”
那么問題來了，好端端的腸道菌群怎么就成了加速癌癥的“幫兇”了呢？這還得從被破壞的腸道微生態(tài)說起。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在SPF腫瘤小鼠模型中，與對照組相比，壓力組小鼠腸道中的Akk菌及其共存有益菌（如Lachnospiraceae bacterium 10-1）的豐度明顯降低了，而一些過度增殖可能削弱腸屏障功能和誘發(fā)yan癥的菌種（如Muribaculum sp. NM65_B17）的豐度出現(xiàn)明顯增加。
圖注：對照組和壓力組各自的優(yōu)勢菌種（左），對照組和壓力組間細菌物種的差異豐度（右，黑色表示對照組，紅色表示壓力組）
而在這場壓力來犯中，屬Akk菌的豐度下降最為明顯，堪稱“最慘受害人”！眾所周知，Akk菌是根正苗紅的抗衰一把手，它的嚴重缺乏一定和癌癥加速進展有聯(lián)系。研究者反其道而行之，通過補充Akk菌，觀察了腫瘤的發(fā)展情況。
事實證明，Akk的缺乏果然是癥結(jié)所在！胃內(nèi)補充Akk顯著逆轉(zhuǎn)了心理壓力對小鼠腫瘤細胞的不良影響。具體地，Akk抑制了細胞增殖標志物Ki67和癌癥干性因子Nanog的增加、降低了腫瘤細胞形成球體的能力，整體上減緩了腫瘤的生長速度。
圖注：Akk的胃內(nèi)補充能抑制癌癥增殖相關(guān)因子的增加（左），減緩腫瘤的增長（右）
進一步研究顯示，Akk的抗腫瘤效應(yīng)可能與丁酸這種微生物代謝產(chǎn)物有關(guān)
研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸生物合成是心理壓力導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的關(guān)鍵通路之一。在CRS處理的小鼠腫瘤模型中，心理壓力顯著降低了糞便、腫瘤和血清樣本中丁酸的水平。而補充Akk通過增加丁酸產(chǎn)生菌的豐度，提高了丁酸的水平
圖注：心理壓力顯著降低了糞便中丁酸的水平（上），宏基因組測序顯示補充Akk能增加丁酸產(chǎn)生菌的豐度（下左）和糞便中丁酸的水平（下右）
也就是說，增加丁酸的水平才是Akk抗腫瘤的主要發(fā)力點！
這點沒錯，在經(jīng)歷CRS處理的多種小鼠腫瘤模型中，口服補充丁酸鈉（NaBu，丁酸的鈉鹽形式，相當(dāng)于補充丁酸）與補充Akk的效果如出一轍：丁酸劑量依賴性地抑制了腫瘤的生長、緩解了焦慮行為，同時限制了Ki67和Nanog等因子的高表達。
圖注：口服丁酸鈉抑制了心理壓力引起的腫瘤增長和Ki67和Nanog等因子的高表達
由此來看，使腸道菌群失衡，特別是打壓好菌代表Akk菌，正是心理壓力利用腸道菌群促癌的招數(shù)。好一個傷害于無形，但好在，補充Akk或丁酸還有救！
知其然也得知其所以然，既然最終抗癌效應(yīng)的落腳點在丁酸，丁酸是怎么發(fā)揮抗癌作用的，研究者也搞了個明白。
研究顯示，丁酸鈉通過阻斷與多種癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路來發(fā)揮作用，對其中LRP5基因（通常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)）的影響尤為顯著：
簡單點講，丁酸鈉能通過抑制LRP5 mRNA（制造LRP5蛋白質(zhì)的“說明書”）的水平，來阻斷WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路，進而遏制癌細胞自我更新、多向分化和高度增殖的干性特征。
圖注：丁酸鈉劑量依賴性地降低了LRP5 mRNA的水平（左），NaBu處理使干細胞因子SOX2和NANOG減少，反之過表達LRP5可逆轉(zhuǎn)（右）
具體而言，丁酸鈉抑制了調(diào)控基因表達的組蛋白去乙?；?/strong>（HDAC）的活性，提高了mRNA結(jié)合蛋白ZFP36的表達，而ZFP36的表達一旦提高，就會特異性地與LRP5 mRNA上的特殊區(qū)域（指與mRNA降解有關(guān)的富含腺嘌呤和尿嘧啶的序列）結(jié)合，加速LRP5 mRNA的降解。
圖注：丁酸鈉對不同人類乳腺癌細胞系中ZFP36及其前體mRNA水平的影響（左），丁酸鈉增加ZFP36啟動子區(qū)域的組蛋白乙?；龠MZFP36的表達（右）
由于LRP5 mRNA的降解，導(dǎo)致LRP5蛋白的表達水平降低。WNT/β-catenin信號通路“運作”失去關(guān)鍵“幫手”LRP5，想要繼續(xù)發(fā)揮它促腫瘤生長和維持腫瘤干細胞特性的本事，恐怕是心有余而力不足嘍！
綜上所述，心理壓力可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及代謝產(chǎn)物減少，進而通過影響WNT/β-catenin信號通路促進癌癥發(fā)展。而補充Akk菌或丁酸能夠激活相關(guān)生理途徑，抑制關(guān)鍵基因LRP5的表達，從而阻斷促癌信號通路，使心理壓力促癌的風(fēng)險大大降低！
圖注：心理壓力通過腸道菌群影響癌癥進程的機制（左）及對應(yīng)的干預(yù)策略（右）（PS：除了補充Akk和丁酸，高纖維飲食也能促進有益菌的生長，間接增加丁酸的產(chǎn)生）
車貸房貸孩子貸，內(nèi)耗焦慮又迷?！?.當(dāng)代社會壓力空前嚴重，而我們也正在溫水煮青蛙式的生活模式里漸漸麻木，后知后覺，直到被jb甚至癌癥所盯上，才悔之晚矣。
但人生不是只有忙碌，身體永遠是革命的本錢。借雷軍老師的話說：“努力不是萬能的，別鉆牛角尖，實在撐不住，躺會兒沒關(guān)系的，躺一躺不丟人”！在壓力山大的生活中，派派也希望大家都能與自己和解，以好心情養(yǎng)好腸菌，以好腸菌，去搏一個更加陽光長壽的未來。
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