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【導(dǎo)讀】結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，因此探索其轉(zhuǎn)移機(jī)制對(duì)于治療手段的進(jìn)步至關(guān)重要。

4月4日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-mediated ubiquitination”的研究論文，本研究中，研究人員確定了RIPK2是結(jié)直腸癌（CRC）不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RIPK2 特異性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲，而非增殖。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，RIPK2 敲低導(dǎo)致由泛素介導(dǎo)的蛋白水解增加，尤其影響癌蛋白 YAP。此外，RIPK2 敲低細(xì)胞中上皮細(xì)胞的細(xì)菌侵襲顯著受到抑制，這表明其與由MDP刺激的 NOD2-RIPK2 通路有關(guān)。研究人員證明，與相鄰的非癌組織相比，CRC 組織中的 MDP 水平顯著升高，且與 RIPK2 激活相關(guān)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，E3 泛素連接酶 ITCH平衡了 RIPK2 的 K63 連接泛素化和 YAP 的 K48 連接泛素化，從而導(dǎo)致 YAP 降解并抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。YAP 的穩(wěn)定性還可被 RIPK2 的藥理抑制劑 GSK583 打破，有效抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果深入揭示了 RIPK2 在結(jié)直腸癌進(jìn)展中的作用，并為未來(lái)治療策略提供了有前景的靶點(diǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24

研究背景

結(jié)直腸癌（CRC）是威脅人類(lèi)健康和生命的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率都很高。盡管隨著診斷和治療技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)直腸癌患者的總體生存率（OS）在一定程度上有所提高，但在初次診斷時(shí)約有四分之一的結(jié)直腸癌患者已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，約 50% 的患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常差，5 年生存率僅為 14%，這主要取決于腫瘤的分子亞型和患者自身的健康狀況。因此，迫切需要找到轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）相關(guān)的基因，以便為結(jié)直腸癌的治療應(yīng)用靶向療法。

RIPK2+ 腫瘤細(xì)胞簇具有高度侵襲和轉(zhuǎn)移能力

為了探究 RIPK2+腫瘤細(xì)胞簇可能具有的功能作用，研究人員通過(guò)細(xì)胞軌跡分析（cytoTRACE）和偽時(shí)間（pseudotime）對(duì)所有腫瘤細(xì)胞亞簇進(jìn)行了分析。對(duì) RIPK2+簇與簇 3 之間差異表達(dá)基因進(jìn)行基因集富集分析（GSEA）顯示，上皮細(xì)胞細(xì)菌入侵和沙門(mén)氏菌感染顯著激活，這與先前關(guān)于細(xì)菌激活 RIPK2 的研究結(jié)果一致?？傊?，RIPK2+簇很可能代表了具有顯著侵襲和轉(zhuǎn)移能力的高度惡性腫瘤細(xì)胞。

為了確定 RIPK2+ 聚類(lèi)是否具有侵襲和轉(zhuǎn)移潛能，研究人員從公共資源中獲取并分析了原發(fā)性結(jié)直腸癌樣本和匹配的肝轉(zhuǎn)移樣本的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。研究人員將原發(fā)腫瘤樣本的斑點(diǎn)分為 0 - 9 聚類(lèi)，將肝轉(zhuǎn)移樣本的斑點(diǎn)分為 0 - 8 聚類(lèi)。研究結(jié)果表明從惡性程度較低的聚類(lèi) 3 向惡性程度較高的 RIPK2+ 聚類(lèi)發(fā)生了轉(zhuǎn)變。從空間上看，這種轉(zhuǎn)變對(duì)應(yīng)于腫瘤的更深層侵襲。偽時(shí)間分析進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。然后，研究人員同樣將 RIPK2+簇投影到肝轉(zhuǎn)移灶上，發(fā)現(xiàn)其對(duì)應(yīng)的細(xì)胞簇分布更廣，它們均為腫瘤細(xì)胞。此外，對(duì)這一肝轉(zhuǎn)移樣本中 RIPK2 分布的分析同樣表明，RIPK2 主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。與此一致的是，免疫組化分析顯示，在三個(gè)肝轉(zhuǎn)移樣本中，RIPK2 在腫瘤細(xì)胞中均大量過(guò)表達(dá)。因此，RIPK2+腫瘤細(xì)胞簇具有高度侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。

RIPK2+ 腫瘤細(xì)胞簇的 ST 映射和空間軌跡分析

結(jié)論

總之，研究人員首次確定了 RIPK2 在結(jié)直腸癌（CRC）中的關(guān)鍵作用，并首次揭示了其通過(guò)穩(wěn)定癌癥中的 YAP 發(fā)揮功能的機(jī)制。此外，研究人員還證明了一種有效的藥物抑制劑 GSK583 可用于預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)展。本研究為未來(lái)結(jié)直腸癌的治療提供了潛在的機(jī)會(huì)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24

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