一枚320萬美元的基因療法針劑，一場16歲生命的驟然隕落，一次全球基因治療領(lǐng)域的劇烈震蕩。當(dāng)Elevidys的死亡病例如驚雷般炸響，基因療法的安全性與療效不確定性再次被推至聚光燈下。這不僅是Sarepta公司的至暗時(shí)刻，更是整個(gè)基因治療行業(yè)必須直面的生死拷問。
1
曾經(jīng)的希望之光
基因療法自誕生之初，便被寄予了厚望——從基因、從人體的“最根本”開始，治療疾病。
多么豐滿的理想，多么高深的概念！現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解決不了人從基因中帶著的疾病，那么，我們便從基因入手，直接修改基因，創(chuàng)造逆轉(zhuǎn)疾病的機(jī)會(huì)！
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）便是那類從基因中帶著的疾病之一。
作為一種極為嚴(yán)重的X染色體隱性遺傳疾病，DMD患者因抗肌萎縮蛋白基因的突變，導(dǎo)致肌肉逐漸退化，多數(shù)會(huì)在20歲前因呼吸衰竭而夭折。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療雖能一定程度上延緩病情，但副作用顯著，無法從根本上改變患者的命運(yùn)。而基因療法的橫空出世，讓人們看到了攻克DMD的希望。
Elevidys作為全球首個(gè)獲批用于治療DMD的基因療法，于2023年6月獲得美國FDA加速批準(zhǔn)上市，并于同年8月正式上市銷售。
這一批準(zhǔn)應(yīng)是基因療法發(fā)展史上的里程碑，標(biāo)志著醫(yī)學(xué)界在對抗遺傳疾病方面邁出了關(guān)鍵一步。
Elevidys通過腺相關(guān)病毒載體（AAV），將編碼抗肌萎縮蛋白變體的基因精準(zhǔn)遞送至肌細(xì)胞，使人體能夠合成截短形式的抗肌萎縮蛋白，從而有望阻礙疾病的進(jìn)展，為DMD患者帶來了新的生機(jī)。
Sarepta Therapeutics（以下簡稱“Sarepta”）在第43屆摩根大通醫(yī)療健康年會(huì)（JMP）上公布了其2024年第四季度和全年業(yè)績的初步數(shù)據(jù)，憑借Elevidys，Sarepta在2024年第四季度實(shí)現(xiàn)了3.842億美元的產(chǎn)品凈收入。
加上其2023年上市后的4個(gè)月以及2024年前三個(gè)季度的產(chǎn)品凈收入，Sarepta已狂攬10億美元有余。
2
血色警示
但是，此次 16 歲患者的死亡事件，無情地將基因療法的安全性問題推至聚光燈下。
Elevidys本就在獲批上市之前的Ⅲ期試驗(yàn)中備受爭議：
在Ⅲ期臨床試驗(yàn)EMBARK中，Elevidys未達(dá)到主要終點(diǎn)——運(yùn)動(dòng)功能量表NSAA（北極星動(dòng)態(tài)評估）評分的顯著改善。接受Elevidys治療的患者NSAA評分相對于基線僅增加了2.6分，而接受安慰劑的患者增加了1.9分，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p值為0.24。這意味著在關(guān)鍵的運(yùn)動(dòng)功能改善方面，Elevidys并未展現(xiàn)出足夠的療效。
雖然次要終點(diǎn)如站立時(shí)間（TTR）、10米步行時(shí)間（10MWR）等顯示了一定的改善，但這些改善不足以掩蓋主要終點(diǎn)的失敗。
即便最終的結(jié)果是通過，但在當(dāng)時(shí)，F(xiàn)DA的討論會(huì)上，Elevidys的優(yōu)勢并不明顯—專家委員會(huì)的正反票為8:6，專業(yè)人士對于Elevidys的療效和批準(zhǔn)也存在著較大分歧，獲批更多可能是基于“未滿足醫(yī)療需求”的無奈妥協(xié)。
此次死亡更是讓其安全性陷入前所未有的質(zhì)疑漩渦。
Elevidys是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體的基因療法。而腺相關(guān)病毒載體（AAV）作為基因療法中的關(guān)鍵 “運(yùn)輸工具”，一直以來都存在著一些 “先天缺陷”。
AAV載體在體內(nèi)天然地傾向于分布到肝臟，盡管Elevidys選用AAVrh74以降低中樞神經(jīng)暴露風(fēng)險(xiǎn)，但肝臟仍是主要富集器官之一。病毒載體會(huì)在肝細(xì)胞中大量蓄積，此時(shí)即可引發(fā)免疫反應(yīng)或直接細(xì)胞毒性，導(dǎo)致肝損傷。
另一方面，該死亡病例近期感染了巨細(xì)胞病毒（CMV），這種病毒可侵襲并損傷肝臟，導(dǎo)致巨細(xì)胞病毒肝炎。患者體內(nèi)預(yù)先存在的CMV感染導(dǎo)致免疫系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，可能進(jìn)一步加劇了AAV載體觸發(fā)的炎癥反應(yīng)，雙重因素疊加，造成為這場悲劇。
事實(shí)上，Elevidys的處方信息中就明確指出過，該藥物可能導(dǎo)致急性嚴(yán)重肝損傷，并強(qiáng)調(diào)對于既往存在肝功能損害或慢性肝炎病毒感染的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用Elevidys，因?yàn)檫@些患者發(fā)生急性嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，但顯然，Sarepta公司未料到會(huì)有患者發(fā)展至如此嚴(yán)重的地步。
據(jù) Sarepta 公司披露，該患者在接受 Elevidys 治療后出現(xiàn)了急性肝功能衰竭，盡管公司聲稱這不是一個(gè)新的安全信號，且 Elevidys 的獲益風(fēng)險(xiǎn)仍然是積極的，但這一死亡案例無疑是對基因療法安全性承諾的沉重打擊。
而這也并非是基因療法首次遭遇安全性危機(jī)。此前，輝瑞公司針對DMD的AAV9基因療法PF-06939926的Ⅲ期臨床CIFFREO失敗，該療法曾造成兩名患者死亡；諾華的Zolgensma也報(bào)告過兩名兒童在接受治療后因急性肝功能衰竭而死亡。
這些案例如同警鐘長鳴，警示著基因療法在安全性方面仍存在巨大的隱患，亟待解決。
3
破局之路
基因療法的破局之路正以技術(shù)革新、模式創(chuàng)新與生態(tài)重構(gòu)為核心展開，在安全性與療效的平衡中尋求突圍。
安全性改進(jìn)
基因療法的安全性改進(jìn)是一場多維度的技術(shù)革新，其核心在于解決病毒載體與宿主免疫系統(tǒng)之間的沖突。
AAV載體的天然肝嗜性可能導(dǎo)致全身注射后的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，而病毒衣殼的免疫原性則會(huì)引發(fā)中和抗體與T細(xì)胞的攻擊，進(jìn)而削弱治療效果。
為突破這一困境，科研人員可以采取多管齊下的策略：
一方面通過CRISPR技術(shù)改造AAV衣殼，選擇非常見血清型AAV，或是對衣殼進(jìn)行聚乙二醇包裹、添加免疫逃避肽，有效降低了其免疫原性；
在給藥路徑上，針對視網(wǎng)膜疾病等特定場景，采用眼內(nèi)注射等局部給藥方式，減少載體在全身循環(huán)中的暴露，從而規(guī)避了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
療效提升
在療效提升方面，基因療法正經(jīng)歷著從粗放式到精準(zhǔn)化的轉(zhuǎn)變?；蚓庉嫾夹g(shù)的升級，如第三代CRISPR系統(tǒng)（Cas9-HF1）及Prime Editing等新型工具的應(yīng)用，顯著提高了編輯精度，降低了脫靶風(fēng)險(xiǎn)。
以Vertex制藥公司為例，其利用CRISPR-Cas9技術(shù)治療β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞貧血患者，成功提升了患者的血紅蛋白水平。遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新同樣關(guān)鍵，非病毒載體如脂質(zhì)納米顆粒（LNP）以及組織特異性AAV變體的開發(fā)，實(shí)現(xiàn)了基因藥物的精準(zhǔn)遞送，不僅降低了免疫原性，還提高了轉(zhuǎn)染效率。
個(gè)性化治療設(shè)計(jì)則基于單細(xì)胞測序和表觀基因組分析，為患者量身定制基因表達(dá)調(diào)控方案，如針對脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者，根據(jù)其基因型設(shè)計(jì)個(gè)性化的治療方案。
此外，AI輔助優(yōu)化技術(shù)，如運(yùn)用AlphaFold3等深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測最佳編輯位點(diǎn)，優(yōu)化sgRNA設(shè)計(jì)，進(jìn)一步提升了基因編輯的效果和治療成功率。
監(jiān)管政策優(yōu)化
監(jiān)管政策的優(yōu)化為基因療法的發(fā)展提供了制度保障。為了平衡患者的迫切需求與科學(xué)證據(jù)的嚴(yán)謹(jǐn)性，監(jiān)管部門推出了加速審批機(jī)制，如FDA的RMAT（再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法）認(rèn)定，顯著縮短了臨床急需療法的上市周期。諾華的SMA基因療法OAV101注射液曾擬納入突破性療法，正是這一機(jī)制加速審批進(jìn)程的典型案例。也許目前這一機(jī)制還有不夠完善的地方，但有一才有二，以此為基礎(chǔ)，在加速審批機(jī)制中增添更嚴(yán)格的安全性驗(yàn)證環(huán)節(jié)也未嘗不可。
另外，建立全生命周期監(jiān)測體系，要求基因治療產(chǎn)品上市后繼續(xù)提交長期隨訪數(shù)據(jù)，動(dòng)態(tài)評估療效衰減與潛在風(fēng)險(xiǎn)，可幫助確保治療的安全性。
在成本控制方面，通過模塊化載體生產(chǎn)和自動(dòng)化封閉系統(tǒng)（如CliniMACS Prodigy），降低了基因治療產(chǎn)品的制造成本，使得更多患者能夠負(fù)擔(dān)得起這一前沿療法。
寫在文末
基因療法的生死存亡之際，也是行業(yè)蛻變的契機(jī)。Elevidys的悲劇，不應(yīng)成為基因療法的墓志銘，而應(yīng)化作推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步的號角，它所面對的困境無非是人類與技術(shù)局限性的博弈，唯有將敬畏之心融入每一堿基的編輯，才能在生命科學(xué)的峭壁上鑿出希望之路。
* 文章內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成任何建議
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