約書亞·桑內(nèi)斯
Joshua Sanes
哈佛大學(xué)分子與細(xì)胞生物學(xué)教授
約書亞·桑內(nèi)斯在耶魯大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，并在哈佛大學(xué)獲得博士學(xué)位。他是哈佛大學(xué)大腦科學(xué)中心的創(chuàng)始主任、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院和美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院成員。他在密蘇里州圣路易斯的華盛頓大學(xué)任教超過(guò)20年，然后于2004年回到哈佛大學(xué)。他和同事們主要研究突觸的形成，并開創(chuàng)了標(biāo)記和操縱神經(jīng)元及突觸形成的新方法。
在過(guò)去20年中，桑內(nèi)斯及其團(tuán)隊(duì)專注于視網(wǎng)膜的研究，包括特定的連接模式如何形成復(fù)雜的神經(jīng)回路，這些回路是視覺(jué)感知最初步驟的基礎(chǔ)。最近，他們還將研究擴(kuò)展到對(duì)多個(gè)物種（包括人類）視網(wǎng)膜細(xì)胞類型的全面分類。曾發(fā)表學(xué)術(shù)論文400多篇，并曾獲得舒策獎(jiǎng)（Schuetze Award）、格魯伯神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)（Gruber Neuroscience Prize）、考恩獎(jiǎng)（Cowan Award）、珀?duì)?北卡羅來(lái)納大學(xué)神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)（Perl-UNC Neuroscience Prize）以及愛德華·M·斯科爾尼克神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)（Edward M. Scolnick Prize in Neuroscience），還被以色列耶路撒冷的希伯來(lái)大學(xué)授予榮譽(yù)博士學(xué)位。
前言
當(dāng)我還是對(duì)精神疾病充滿好奇的心理學(xué)本科生時(shí)，曾寫過(guò)一篇關(guān)于精神分裂癥的期末論文。當(dāng)時(shí)，我對(duì)雙胞胎在精神分裂癥中的“共病率”尤其感興趣：如果一對(duì)雙胞胎里有一人患有精神分裂癥，那么另一位也患病的可能性有多大？結(jié)果表明，同卵雙胞胎（幾乎共享全部DNA）患精神分裂癥的共病率比異卵雙胞胎（僅共享大約一半DNA）高出兩倍多，這說(shuō)明遺傳因素在很大程度上決定了該疾病的易感性。
這一結(jié)論對(duì)當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)構(gòu)成了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，主流觀點(diǎn)認(rèn)為童年創(chuàng)傷或糟糕的幼時(shí)教育等環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥。不過(guò)，這一結(jié)論并非無(wú)懈可擊，因?yàn)橥央p胞胎在成長(zhǎng)環(huán)境方面也比異卵雙胞胎更相似，尤其是當(dāng)一對(duì)異卵雙胞胎的性別不同時(shí)。但是后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，患有精神分裂癥的被領(lǐng)養(yǎng)者的直系親屬，患病的可能性比他們的收養(yǎng)親屬高出數(shù)倍，這反駁了共享環(huán)境是主要致病因素的觀點(diǎn)。
對(duì)我而言，這項(xiàng)研究是我從心理學(xué)轉(zhuǎn)向神經(jīng)分子生物學(xué)的主要?jiǎng)恿?。?duì)于整個(gè)精神健康領(lǐng)域而言，在20世紀(jì)最后幾十年間，它促使人們開始尋找精神分裂癥患者體內(nèi)發(fā)生突變的基因。起初，人們根據(jù)當(dāng)時(shí)流行的病因?qū)W理論篩選并研究候選基因。然而，我們現(xiàn)在意識(shí)到當(dāng)時(shí)的方法并不足以完成這項(xiàng)任務(wù)，因此這一篩選過(guò)程等于白費(fèi)力氣。
不過(guò)自那以后，基因技術(shù)取得了進(jìn)步，DNA測(cè)序的成本也大幅下降。隨著外顯子測(cè)序、全基因組測(cè)序以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）等技術(shù)的問(wèn)世，研究人員已經(jīng)能夠?qū)Τ^(guò)10萬(wàn)名精神分裂癥患者以及更多神經(jīng)發(fā)育正常的“對(duì)照組”人群進(jìn)行“基因分型”。
通過(guò)這種方式，研究人員已經(jīng)確定了300多個(gè)在精神分裂癥患者中更常見的基因位點(diǎn)?，F(xiàn)在很明確的是，并不存在所謂的“精神分裂癥基因”。少數(shù)基因突變確實(shí)會(huì)顯著增加患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)，但它們僅存在于極少數(shù)病例。常見突變基因則攜帶了雙胞胎研究中觀察到的大部分遺傳信息，而這些突變只是使人們更容易患該疾病，即攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的人比沒(méi)有攜帶的人患精神分裂癥的可能性略高（通常大約高1%）。這種模式促成了“多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分”（polygenic risk score）概念的形成：把基因組中每個(gè)變異對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)加在一起，就能估算出總體易感水平。
精神分裂癥缺乏生物標(biāo)志物和良好的動(dòng)物模型，而這兩者對(duì)于揭示其他疾病病因而言一直至關(guān)重要。
盡管我們已經(jīng)取得了豐碩成果，但我認(rèn)為最終結(jié)論仍然是：遺傳學(xué)尚未像我們所期望的那樣揭示關(guān)于精神分裂癥的致病因素。為什么呢？有幾個(gè)因素使得研究精神分裂癥以及其他精神疾病特別困難。精神分裂癥迄今沒(méi)有可靠的生物標(biāo)志物，也缺乏良好的動(dòng)物模型，這兩者在研究其他疾病病因的過(guò)程中都發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。而且精神分裂癥很可能并不是一種單一的疾病，因此當(dāng)把所有患者放在一起考慮時(shí)，僅存在于部分病例中的基因突變可能會(huì)被忽視。
然而在這里，我想集中談兩個(gè)與遺傳學(xué)研究相關(guān)、或可能在更廣泛的精神疾病中也很常見的問(wèn)題。其中一個(gè)涉及少數(shù)可能具有“致病性”的基因，另外一個(gè)涉及許多對(duì)易感性有較小影響的基因。為了說(shuō)明這一點(diǎn)，我將分別使用汽車和結(jié)核病作為隱喻。
?圖源：Antlii
為什么精神分裂癥病因難定？
研究人員已經(jīng)確定了大約十幾個(gè)可能導(dǎo)致精神分裂癥的基因變異。這些變異并不是嚴(yán)格意義上的致病原因，因?yàn)橄嚓P(guān)變異也存在于部分神經(jīng)正常的人群中。但是，變異出現(xiàn)的比值比*令人印象深刻，在某些情況下甚至超過(guò)10倍。學(xué)界曾希望這些基因能揭示某種通路機(jī)制，從而為絕大多數(shù)沒(méi)有攜帶上述任何一種“極為罕見”變異，卻患有精神分裂癥的患者提供線索。
*odds ratios，即精神分裂癥患者中該變異基因出現(xiàn)的頻率與在正常人群中出現(xiàn)的頻率之比。
基于其他疾病的研究成果，我們有充分的理由保持樂(lè)觀態(tài)度。例如，在肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（muscular dystrophies）中存在的大量變異基因會(huì)編碼形成“肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復(fù)合體”（dystrophin-glycoprotein complex）蛋白質(zhì)，這種復(fù)合體對(duì)于肌肉纖維膜的抗拉強(qiáng)度至關(guān)重要。阿爾茨海默病則提供另一個(gè)例證，在罕見的早發(fā)性病例中發(fā)現(xiàn)的最初三個(gè)變異位于淀粉樣前體蛋白（APP）及酶復(fù)合體的兩個(gè)組分（PSN1和PSN2）中，該酶用于切割A(yù)PP蛋白，以生成那些形成斑塊的肽。在這兩種疾病的案例中，基因鑒定工作都推動(dòng)了機(jī)制研究的突破和治療方案的開發(fā)。
相比之下，精神分裂癥中觀察到的基因變異并不會(huì)形成一個(gè)明顯的復(fù)合體或通路，它們編碼的蛋白質(zhì)參與神經(jīng)傳遞、神經(jīng)元遷移、核轉(zhuǎn)運(yùn)和泛素化等過(guò)程。為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的多樣化呢？我認(rèn)為，這主要是因?yàn)榫穹至寻Y在本質(zhì)上比肌營(yíng)養(yǎng)不良癥或阿爾茨海默病等退行性疾病更為復(fù)雜——破壞認(rèn)知功能的方式遠(yuǎn)比損傷神經(jīng)元或肌肉纖維的方式要多。
這里就可以用汽車的例子來(lái)類比：假設(shè)你發(fā)現(xiàn)一輛汽車因?yàn)樽蠛筝S斷裂而無(wú)法行駛。下次再遇到故障時(shí)，你可能會(huì)先檢查左后軸，然后可能會(huì)檢查左后輪胎或右后軸，依此類推。但如果你對(duì)汽車的工作原理一無(wú)所知，你就不會(huì)想到去檢查電池、化油器、燃油泵、發(fā)電機(jī)、變速箱或油箱。如果你只是通過(guò)更換車軸來(lái)修理所有損壞的汽車，你的成功率將會(huì)非常低。從本質(zhì)上講，盡管阿爾茨海默病和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥很復(fù)雜，但相較于精神分裂癥，它們更像自行車，而不是汽車。
全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）一直受到另一個(gè)問(wèn)題的困擾。從首次研究開始，人們就意識(shí)到這種方法發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)對(duì)精神分裂癥易感性的影響較小。這就是為什么需要通過(guò)數(shù)萬(wàn)病例分析及跨人群的嚴(yán)謹(jǐn)復(fù)現(xiàn)才能可靠鑒定這些位點(diǎn)。然而，就像超罕見變異（ultra-rare variants）研究的情況一樣，學(xué)界曾合理設(shè)想這些位點(diǎn)可能聚集成可解析機(jī)制或可開發(fā)療法的通路。但遺憾的是，到目前為止，這一目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)。
?圖源： Adrià Voltà
為什么遺傳學(xué)方法
對(duì)精神疾病研究幫助有限？
為什么會(huì)失?。恳苍S傳染病的遺傳學(xué)研究能提供了一些線索。事實(shí)證明，許多傳染病，包括瘧疾、麻風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎和結(jié)核病都具有可遺傳的部分。以結(jié)核病為例，其遺傳率估計(jì)值約為0.5，與精神分裂癥相近。何以如此？
我們明確知曉結(jié)核?。ㄒ约奥轱L(fēng)病和脊髓灰質(zhì)炎）的確切病因絕對(duì)不是我們基因的改變。其實(shí)，結(jié)核病與基因聯(lián)系起來(lái)的關(guān)鍵在于：相關(guān)基因編碼的蛋白質(zhì)影響微生物受體、免疫應(yīng)答強(qiáng)度、炎癥水平或有效免疫反應(yīng)能力。換句話說(shuō)，如果人們暴露于高濃度的結(jié)合分枝桿菌中，那么大多數(shù)人會(huì)患上結(jié)核病。如果環(huán)境中的結(jié)核分枝桿菌的菌體數(shù)量很少，幾乎沒(méi)有人會(huì)患病。然而，在一般暴露水平下，“易感基因”的突變將顯著決定個(gè)體是否發(fā)病及病情嚴(yán)重程度。
核心在于，除非事先知道結(jié)核病是由細(xì)菌引起的，否則識(shí)別再多的易感基因都不可能幫助你確定病因。事實(shí)上，考慮到這些基因中的許多還會(huì)影響其他疾病的易感性，你可能會(huì)離真相漸行漸遠(yuǎn)。你會(huì)像精神科醫(yī)生那樣感到困惑：為什么這么多不同的疾病會(huì)共享相當(dāng)一部分遺傳結(jié)構(gòu)？答案可能是這些基因與跨疾病的共同因素有關(guān)，而不是特定疾病的直接病因。
盡管有大量的研究成果，但我認(rèn)為結(jié)論依然不變——遺傳學(xué)尚未如我們期望的那樣揭示精神分裂癥的病因。
我們應(yīng)該得出什么結(jié)論呢？我當(dāng)然不會(huì)質(zhì)疑尋找那些或是導(dǎo)致疾病、或使人體易患疾病、或提供治療靶點(diǎn)的基因的價(jià)值。大量的成功案例已經(jīng)證明，基因組測(cè)序技術(shù)將繼續(xù)作為疾病相關(guān)研究的核心手段。另一方面，在腦疾病領(lǐng)域，遺傳學(xué)方法對(duì)于那些細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙或死亡的疾病（如神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)學(xué)性疾?。┛赡芨袃r(jià)值，而對(duì)于那些主要表現(xiàn)為神經(jīng)環(huán)路功能失調(diào)但缺乏明顯細(xì)胞病理學(xué)改變的疾?。ㄈ缧袨榛蚓窦膊。﹦t價(jià)值相對(duì)有限。
解開精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥、自閉癥等疾病的奧秘，可能還需要更多地依賴其他方法。例如，利用人類神經(jīng)類器官（human neural organoids）探索細(xì)胞與分子變化；通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)（neuroimaging）觀測(cè)系統(tǒng)級(jí)擾動(dòng)；開發(fā)更優(yōu)生物標(biāo)志物（biomarkers）并識(shí)別特定受累細(xì)胞類型。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這些新興方法的研究結(jié)果可以與遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，幫助我們理解精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制，并為開發(fā)有效的治療方法提供支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.53053/OWOR2412
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