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嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法作為癌癥免疫治療的“明星”技術，近些年來已在血液腫瘤中展現(xiàn)出了驚人療效?？茖W家可以通過基因改造，給患者自身的T細胞裝上具有"導航"作用的CAR，使其能夠精準識別并消滅癌細胞。
不過，CAR-T細胞療法目前對實體腫瘤的效果較為有限，主要面臨著T細胞耗竭、持續(xù)性不足以及脫靶等挑戰(zhàn)。前兩個因素會讓T細胞快速失活、抗腫瘤效應減弱，后者則可能會誤傷健康組織、引起副作用。
近日，美國南加州大學團隊在《細胞》發(fā)表了一篇論文，研究通過超聲控制技術重塑了CAR-T細胞治療方式，并開發(fā)出名為EchoBack-CAR-T細胞的新型免疫治療策略。這種新型細胞結合了敏感的熱休克啟動子和一個正反饋回路，研究者能借助聚焦超聲實現(xiàn)對CAR-T細胞的遠程控制。這種方式可以精準調控T細胞的啟動，并顯著延長CAR-T細胞發(fā)揮效應的時間，為實體瘤治療開辟了新的治療途徑。
熱休克啟動子是一種能夠響應熱刺激而啟動基因表達的DNA元件。研究團隊通過篩選，從大量的熱休克啟動子變體中找到了一種敏感度極高的類型。這種啟動子能夠在極短的熱刺激下（如43°C持續(xù)15分鐘或45°C持續(xù)1.5分鐘）迅速激活CAR的表達，但在正常體溫下幾乎不產生表達。這種超敏感的熱休克啟動子就像一個精準的“開關”，能夠在需要的時候迅速啟動CAR-T細胞的攻擊能力，而在不需要的時候保持沉默，這也克服了CAR-T細胞發(fā)生脫靶毒性的問題。
除此之外，EchoBack-CAR-T細胞內部還包含一個特殊的正反饋基因回路。當EchoBack-CAR-T細胞與癌細胞接觸后，激活信號會通過一系列細胞內信號通路傳遞到細胞核，進而促進CAR基因的表達。這種設計類似于一種“自我增強”的機制，使得T細胞在遇到癌細胞時能夠持續(xù)發(fā)揮作用。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
常規(guī)的CAR-T細胞通常在攻擊癌細胞24小時后就會逐漸失效，但一次超聲波激活就可以讓EchoBack-CAR-T細胞持續(xù)工作5天，發(fā)揮抗腫瘤效應的時間顯著延長。研究者舉例表示，目前CAR-T療法可能需要患者每天都來接受治療，但使用新一代的EchoBack-CAR-T細胞，患者只需每周甚至每兩周來一次即可。
單細胞測序結果顯示，EchoBack-CAR-T的耗竭標志物PD-1、LAG-3等分子表達水平大幅下降，而殺傷性T細胞的比例顯著提升。在體外實驗中，經過2次激活的EchoBack-CAR-T細胞，可以在72小時內完全清除膠質母細胞瘤球體；在前列腺癌模型中，EchoBack-CAR-T細胞可以精準識別靶標抗原的細胞群，幾乎不會對低抗原細胞發(fā)起攻擊。
圖片來源： 123RF
而在膠質母細胞瘤小鼠模型中，EchoBack-CAR-T細胞可以發(fā)揮出強大的抗腫瘤效果。與傳統(tǒng)CAR-T細胞相比，新策略可以讓腫瘤消退更明顯，小鼠的中位生存期得到延長。同時，腫瘤周圍會聚集大量的T細胞，但其他健康組織不會產生損傷或炎癥反應，這也表明了EchoBack-CAR-T細胞的安全性。
研究者指出，只要附近有腫瘤細胞，它們就會向EchoBack-CAR-T細胞發(fā)出信號，然后 CAR-T 細胞就會產生更多的殺傷性分子來清除腫瘤。而當這些CAR-T細胞離開腫瘤，CAR分子就會逐漸降解，因此不會損傷正常組織。這也有望帶來更加高效、安全的CAR-T療法。
參考資料
[1] Liu, Longwei, et al. "Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells." Cell, vol. 188, no. 1, 2025, pp. 1–16, doi:10.1016/j.cell.2025.02.035.
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