膽固醇是人體不可或缺的重要物質，但過高的膽固醇水平卻是心血管疾病的“隱形殺手”。據統(tǒng)計，全球每年有近1800萬人死于心血管疾病，其中高膽固醇血癥是主要誘因之一。目前，他汀類藥物仍是降低血漿膽固醇的主流手段，其通過抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶減少膽固醇合成，繼而激活固醇調節(jié)元件結合蛋白2 （SREBP2） 上調肝細胞表面低密度脂蛋白受體 （LDLR） 的表達，加速血液中LDL的代謝。
然而，對于一種罕見而致命的遺傳性疾病——純合子家族性高膽固醇血癥 （HoFH） 患者來說，由于LDLR基因突變，血液中“壞膽固醇” （LDL-C） 水平極高，而他汀類藥物的效果卻十分有限。即使使用最高劑量的他汀類藥物，LDL-C降幅也僅為10%-25%【1】。因此，尋找不依賴LDLR的降膽固醇新靶點成為科學界的一個重要課題。
近日，新加坡國立大學的于豪杰教授團隊在Advanced Science期刊上在線發(fā)表了題為Depletion of Hepatic SREBP2 Protects Against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis through the ANGPTL3-LPL Axis的研究論文。該研究揭示了肝臟SREBP2通過調控肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）的分泌以及外周ANGPTL3-LPL通路，在不依賴LDLR的情況下降低血脂并抑制動脈粥樣硬化進程。這一發(fā)現也為HoFH的治療提供了全新的思路。
作為膽固醇合成的重要調控因子，SREBP2全身性缺失會導致小鼠胚胎期致死【2】，而肝臟特異性敲除SREBP2的小鼠能夠存活，并在不影響肝臟LDLR表達的情況下具有顯著降低的血脂和肝臟脂肪【3】。然而，這種降脂作用是否依賴于LDLR或由于發(fā)育影響還尚不清楚。為了回答上述問題，研究團隊構建了多種小鼠模型，并通過AAV病毒技術特異性降低肝臟Srebf2的表達。研究發(fā)現，在正常C57BL/6J小鼠和LDLR缺失小鼠中，抑制肝臟SREBP2均能持續(xù)且顯著降低血漿甘油三酯和總膽固醇的水平，且不會產生明顯不良影響，表明急性抑制SREBP2是不依賴于LDLR的降低血脂的有效手段。
在機制上，研究人員首先發(fā)現肝臟SREBP2缺失顯著降低了小鼠肝臟VLDL的分泌速率，但在西式飲食 （Western Diet） 喂養(yǎng)的LDLR缺失小鼠模型中，血脂的顯著降低并非因為肝臟的VLDL分泌調控，表明肝臟SREBP2在LDLR缺失時存在其他調控血脂的機制。
由脂蛋白脂肪酶 （LPL） 介導的外周脂解通路對于血脂的調控十分重要，肝臟分泌的血管生成素樣蛋白3 （ANGPTL3） 是LPL的主要抑制劑【4】。然而肝臟SREBP2活性是否影響外周LPL活性仍不清楚。研究發(fā)現，在LDLR缺失的小鼠中，肝臟SREBP2缺失可以降低血漿ANGPTL3水平來增強外周LPL活性，進而降低血脂；但在LDLR+/+小鼠中，肝臟SREBP2缺失盡管降低了ANGPTL3的mRNA水平，但由于蛋白酶體介導的蛋白降解減少，血漿ANGPTL3蛋白水平并不會受到顯著影響。
此外，研究人員發(fā)現肝臟SREBP2缺失可協(xié)同PCSK9抑制劑增強降膽固醇效果；且在西式飲食喂養(yǎng)的LDLR缺失小鼠模型中，通過單劑AAV8-shRNA注射敲低肝臟Srebf2可以使得動脈粥樣硬化斑塊面積減少45%，壞死面積減少33%，進一步拓展了肝臟SREBP2這一靶點的臨床應用價值。
總的來說，該研究首次揭示了肝臟SREBP2通過ANGPTL3調控外周LPL活性，進一步完善了肝臟SREBP2在全身膽固醇代謝中的調控機制；同時證明SREBP2是有效且獨立于LDLR的降膽固醇靶點，為HoFH患者的治療提供了新策略。
新加坡國立大學楊潞齡醫(yī)學院博士研究生王一凡為該文章的第一作者，于豪杰教授為論文通訊作者。本研究還得到了新加坡國立大學/新加坡科技研究局Roger Foo教授團隊支持。
原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/advs.202412677
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