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【導(dǎo)讀】吉瑞替尼用于治療 FLT3 突變型急性髓系白血病患者。然而，吉瑞替尼在實(shí)體瘤中的抗腫瘤活性仍不清楚。

3月29日，贛南醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Antitumor activity of gilteritinib, an inhibitor of AXL, in human solid tumors”，本研究中，研究人員探究了吉瑞替尼在表達(dá) AXL 的食管癌（EC）、卵巢癌（OC）和胃癌（GC）中的抗腫瘤活性及其潛在分子機(jī)制。數(shù)據(jù)表明，吉瑞替尼通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯顯著抑制 AXL 陽(yáng)性的 EC、OC 和 GC 細(xì)胞的增殖和球體形成。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)吉瑞替尼治療可抑制 EC、OC 和 GC 細(xì)胞的遷移和侵襲。從機(jī)制上講，RNA 測(cè)序分析顯示，吉瑞替尼顯著下調(diào)了多個(gè)與癌癥相關(guān)的通路，包括與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、mTOR 通路、AMPK 通路、p53 通路、FOXO 通路、Hippo 通路和 Wnt 通路相關(guān)的通路。吉瑞替尼抑制了 EC、OC 和 GC 細(xì)胞中一組獨(dú)特的 E2F 和 MYC 目標(biāo)相關(guān)基因。尤其是，對(duì) EC、OC 和 GC 隊(duì)列的分析表明，這些基因過(guò)度表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)。吉瑞替尼在體外對(duì) AXL 陽(yáng)性的 PDX 衍生的外植體（PDXEs）和 PDX 衍生的類(lèi)器官（PDXOs）以及在體內(nèi)對(duì) PDX 均顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤作用。這些研究結(jié)果共同表明，吉瑞替尼是治療 AXL 陽(yáng)性實(shí)體瘤的一種強(qiáng)效治療藥物。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02417-9#Sec12

研究背景

癌癥是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。其在早期階段通常無(wú)癥狀，往往在晚期或轉(zhuǎn)移階段才被診斷出來(lái)，這使得很難抓住最有效的治療時(shí)機(jī)。盡管隨著診斷和治療手段的進(jìn)步，癌癥患者的生存率有所提高，但部分癌癥患者的預(yù)后仍然不佳。胃癌（GC）是全球第五大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。晚期胃癌的 5 年生存率僅為 17.8%。食管癌（EC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第六大原因，晚期食管癌的 5 年生存率僅為 20%。卵巢癌（OC）是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。晚期卵巢癌的 5 年生存率僅為 49.1%。因此，靶向?qū)嶓w瘤的新治療策略存在未被滿足的臨床需求。

AXL 是 TAM 家族（Tyro3、Axl、Mer）的重要成員。AXL 的過(guò)表達(dá)或激活通過(guò)激活 PI3K/AKT 和/或 MAPK/ERK 通路促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、分化、增殖和轉(zhuǎn)移。越來(lái)越多的證據(jù)表明，AXL 的過(guò)表達(dá)或激活與許多癌癥的轉(zhuǎn)移、耐藥性和較差的預(yù)后相關(guān)。因此，抑制 AXL 已成為開(kāi)發(fā)針對(duì)多種癌癥的靶向抗癌藥物的一種有前景的策略。

吉瑞替尼顯著抑制 AXL 陽(yáng)性實(shí)體瘤細(xì)胞活力

為了確定吉瑞替尼在AXL陽(yáng)性實(shí)體瘤中的抗增殖活性，研究人員觀察了人食管癌細(xì)胞系KYSE30和TE-1、卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780和SK-OV-3以及胃癌細(xì)胞系HGC-27和MKN45中AXL的表達(dá)情況。通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法和免疫熒光法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，所有測(cè)試的癌細(xì)胞均表達(dá)AXL。接下來(lái)，研究人員試圖研究吉瑞替尼對(duì)食管癌、卵巢癌和胃癌細(xì)胞體外增殖和存活的影響。結(jié)果表明，吉瑞替尼以劑量依賴的方式顯著抑制了測(cè)試的人類(lèi)實(shí)體瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，通過(guò) IncuCyte 活細(xì)胞成像系統(tǒng)測(cè)量了劑量和時(shí)間依賴性效應(yīng)。這兩種檢測(cè)方法表明，吉瑞替尼能劑量和時(shí)間依賴性地抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，這表明吉瑞替尼在 AXL 陽(yáng)性腫瘤中具有很強(qiáng)的抗腫瘤潛力。

吉瑞替尼抑制 AXL 陽(yáng)性實(shí)體瘤細(xì)胞的活力

結(jié)論

綜上，這些令人振奮的研究結(jié)果表明，吉瑞替尼在體外、體外和體內(nèi)臨床前模型中顯著且有效地誘導(dǎo)了腫瘤殺傷活性。這些數(shù)據(jù)為吉瑞替尼后續(xù)用于治療 AXL 陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的臨床開(kāi)發(fā)提供了有力依據(jù)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02417-9#Sec12

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