腫瘤微環(huán)境（TME）中存在多種不同的細(xì)胞類型，包括腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、不同類型的T細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞等。這些細(xì)胞間的代謝互作在重塑TME、影響腫瘤進(jìn)展及治療響應(yīng)中起關(guān)鍵作用。然而，并非所有細(xì)胞間代謝通訊都對(duì)腫瘤發(fā)展具有決定性影響。因此，針對(duì)不同代謝途徑，在復(fù)雜的細(xì)胞間代謝通訊中找到主導(dǎo)腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞間代謝交互，對(duì)開發(fā)靶向治療策略至關(guān)重要。
精氨酸（arginine）作為一種條件必需氨基酸，在腫瘤生物學(xué)中具有雙重功能：既是生物合成的重要前體，又可以作為信號(hào)分子調(diào)控多種病理生理過程。既往研究表明，精氨酸在腫瘤進(jìn)展中的作用具有一定的矛盾性：一方面，它可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖直接加速疾病進(jìn)程；另一方面，它通過誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）向促腫瘤表型極化，從而間接抑制抗腫瘤免疫。然而，也有研究表明，精氨酸可以增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。這種功能異質(zhì)性提示，僅聚焦于單一細(xì)胞類型的研究可能忽略TME中不同細(xì)胞間代謝互作對(duì)腫瘤發(fā)展的整體影響。因此，從多細(xì)胞代謝通訊的角度解析精氨酸在腫瘤發(fā)展中的作用，鑒定主導(dǎo)腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵精氨酸代謝互作，可能為靶向代謝的腫瘤治療提供新的思路。目前，TME中精氨酸調(diào)控腫瘤進(jìn)展的主要細(xì)胞間代謝互作仍然不清楚。
2025年4月3日，浙江省腫瘤醫(yī)院/中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所胡海教授團(tuán)隊(duì)于Cancer Cell在線發(fā)表了題為
Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion的研究論文。該研究揭示了乳腺癌細(xì)胞與TAM之間通過精氨酸代謝互作形成免疫抑制微環(huán)境，從而抑制CD8T 細(xì)胞的激活，促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅明確了精氨酸在體內(nèi)的促癌作用，還闡明了其作用機(jī)制，即精氨酸主要通過腫瘤細(xì)胞與TAM之間的代謝互作來抑制免疫功能，從而主導(dǎo)精氨酸的促癌功能。
本研究綜合運(yùn)用scRNA-seq、代謝組學(xué)及代謝流示蹤等技術(shù)，在細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和臨床樣本中系統(tǒng)解析了腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型間的精氨酸代謝互作特征。結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清中的精氨酸濃度與癌癥進(jìn)展顯著正相關(guān)，而在動(dòng)物模型驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)，精氨酸僅在免疫完整的小鼠模型中促進(jìn)腫瘤生長，而對(duì)免疫缺陷小鼠的腫瘤生長無明顯影響。進(jìn)一步分析表明，乳腺癌腫瘤微環(huán)境中的精氨酸主要來源于腫瘤細(xì)胞，并且腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間存在最強(qiáng)的精氨酸代謝互作。腫瘤來源的精氨酸在巨噬細(xì)胞內(nèi)被代謝轉(zhuǎn)化為多胺（polyamine），其中精胺（spermine）通過調(diào)控DNA去甲基化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促癌表型極化。重要的是，采用小分子DFMO（多胺合成抑制劑）靶向細(xì)胞間的精氨酸-多胺代謝軸，可有效抑制腫瘤生長。
綜上所述，本研究從多細(xì)胞代謝通訊的角度揭示了精氨酸在免疫抑制中的關(guān)鍵作用，闡明了其在腫瘤進(jìn)展中的功能異質(zhì)性原因及其發(fā)揮功能的主要機(jī)制。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)臨床已獲批的多胺合成抑制劑DFMO可有效阻斷腫瘤細(xì)胞與TAM間精氨酸-多胺代謝互作，從而抑制腫瘤生長，為聯(lián)合免疫治療提供了新的潛在策略，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
圖一、乳腺癌細(xì)胞與TAM間通過精氨酸代謝交互促進(jìn)腫瘤發(fā)展的機(jī)制圖
浙江省腫瘤醫(yī)院/中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所的胡海教授、中山大學(xué)的羅曼莉教授以及中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所的李洪德特聘研究員為該論文的共同通訊作者。胡海教授長期從事腫瘤代謝的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究，目前正在招聘博士后，歡迎感興趣的同學(xué)聯(lián)系咨詢。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.015
制版人： 十一
學(xué)術(shù)合作組織
（*排名不分先后）
戰(zhàn)略合作伙伴
（*排名不分先后）
（*排名不分先后）
轉(zhuǎn)載須知
【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會(huì)議資訊
近期直播推薦
熱門跟貼