近30年來(lái)，科學(xué)家在抗生素研發(fā)上近乎停滯，有的多是修修補(bǔ)補(bǔ)。如今，加拿大科研團(tuán)隊(duì)從其實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員家的后院花園土壤中，發(fā)現(xiàn)了一種全新作用機(jī)制的抗生素候選分子，未來(lái)有望對(duì)抗超級(jí)細(xì)菌。
撰文 | 李娟
自上世紀(jì)90年代以來(lái)，一直沒(méi)有全新類(lèi)別的抗生素進(jìn)入臨床應(yīng)用。2025年3月26日，《自然》（Nature）雜志報(bào)道了一項(xiàng)來(lái)自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究。研究團(tuán)隊(duì)從土壤中分離出一種能對(duì)抗“超級(jí)細(xì)菌”的全新作用機(jī)制的抗生素——Lariocidin（LAR）。
實(shí)驗(yàn)表明，LAR具有廣譜活性、低耐藥性和良好的安全性?！癓AR的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于現(xiàn)有抗生素，其作用靶點(diǎn)位置新穎，不會(huì)與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性，這意味著它能夠有效殺滅對(duì)其他抗生素產(chǎn)生耐藥的‘超級(jí)細(xì)菌’?！痹撗芯康谝蛔髡進(jìn)anoj Jangra對(duì)筆者介紹。
細(xì)菌的抗生素耐藥性是全球最大的公共衛(wèi)生威脅之一。據(jù)報(bào)道，2021年全球110萬(wàn)人的死亡與此有關(guān)，2050年這一數(shù)字可能會(huì)增加到190萬(wàn)人。然而，新型抗生素的發(fā)現(xiàn)難度很大，其研發(fā)也缺乏支持資金。LAR的發(fā)現(xiàn)為解決日益嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題帶來(lái)了新希望。
LAR的發(fā)現(xiàn)：花園土壤里的寶藏
Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麥克馬斯特大學(xué)Gerry Wright研究員的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展。他們把從世界各地收集的土壤樣本帶回實(shí)驗(yàn)室后，利用瓊脂平板技術(shù)分離培養(yǎng)土壤中的細(xì)菌。LAR發(fā)現(xiàn)自該實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員家后院花園的普通土壤中，其人住在加拿大漢密爾頓市。
經(jīng)過(guò)約一年的培養(yǎng)——這一時(shí)長(zhǎng)足以讓生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌顯現(xiàn)，避免遺漏——他們成功分離出單個(gè)細(xì)菌菌落。隨后，他們對(duì)這些菌落進(jìn)行篩選，檢測(cè)其是否能產(chǎn)生抑制其他致病菌生長(zhǎng)的化學(xué)物質(zhì)。
他們測(cè)試用的致病菌是一種高耐藥性的鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii），該菌已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為新抗生素研發(fā)的關(guān)鍵目標(biāo)病原體之一。
篩選結(jié)果顯示，一種泛菌屬的菌株（Paenibacillus Sp. M2）對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的抑制效果。泛菌屬細(xì)菌在土壤中很常見(jiàn)，但并非所有菌株都能產(chǎn)生LAR。從該細(xì)菌中分離LAR并不容易，主要難點(diǎn)在于該細(xì)菌還會(huì)產(chǎn)生另一種知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于臨床治療多重耐藥革蘭氏陰性菌引發(fā)的重癥感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩蓋。
“為此，我采用了多種純化策略，成功將這一新型抗生素與已知化合物分離——這個(gè)過(guò)程就像在嘈雜的音樂(lè)派對(duì)上識(shí)別出單一樂(lè)器的旋律。最終，我們鎖定了這個(gè)小分子套索肽（lasso peptides）?！盡anoj Jangra表示。
之所以被稱(chēng)為套索肽，是因?yàn)?strong>LAR的分子結(jié)構(gòu)形似“活結(jié)”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一樣，其分子一端形成環(huán)狀，另一端像套索繩般穿過(guò)該環(huán)。這是一種高度穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)，不易被降解。有趣的是，其衍生物L(fēng)AR-B具有套索肽家族首個(gè)“雙套索”結(jié)構(gòu)，這種超穩(wěn)定架構(gòu)為后續(xù)藥物設(shè)計(jì)提供了新模板。
LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意圖 | 圖源：Nature
LAR的作戰(zhàn)策略：全新靶點(diǎn)、雙重殺傷
LAR的殺菌能力具有廣譜特征。這項(xiàng)最新研究顯示，其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌甚至結(jié)核分枝桿菌均有效。那么，LAR是如何殺滅耐藥細(xì)菌的？
首先，我們需要知道細(xì)菌耐藥是如何發(fā)生的。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，細(xì)菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)的“工廠(chǎng)”是核糖體，許多抗生素（如四環(huán)素、紅霉素）正是通過(guò)干擾核糖體來(lái)殺菌。然而，細(xì)菌可以通過(guò)改變核糖體結(jié)構(gòu)，讓抗生素?zé)o法與其精準(zhǔn)結(jié)合；或者產(chǎn)生降解酶，直接破壞抗生素分子。再者，長(zhǎng)期濫用抗生素讓細(xì)菌不斷進(jìn)化耐藥性，并通過(guò)基因交換迅速傳播。
LAR殺滅耐藥細(xì)菌的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)。其一，LAR作用于一個(gè)全新靶點(diǎn)。與現(xiàn)有抗生素攻擊蛋白質(zhì)合成的核糖體常規(guī)位點(diǎn)不同，LAR靶向細(xì)菌核糖體亞基上一個(gè)從未被開(kāi)發(fā)的“盲區(qū)”，因此不受常見(jiàn)耐藥機(jī)制（如rRNA甲基化、藥物修飾酶）的影響。其二，LAR能對(duì)細(xì)菌進(jìn)行雙重殺傷。它既能阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程，又能誘導(dǎo)遺傳密碼錯(cuò)譯，即“讓細(xì)菌自產(chǎn)毒蛋白而亡”。
“這就像發(fā)現(xiàn)了敵人防御體系的漏洞，LAR的進(jìn)攻路線(xiàn)是細(xì)菌從未遭遇過(guò)的?！盡anoj Jangra解釋說(shuō)，“LAR與細(xì)菌核糖體的互作方式，能有效規(guī)避現(xiàn)有耐藥機(jī)制。我們有理由相信，如果它將來(lái)進(jìn)入臨床，臨床耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很低。”
重大突破，但距臨床應(yīng)用還較遠(yuǎn)
LAR的發(fā)現(xiàn)印證了自然界仍是創(chuàng)新藥物的寶庫(kù)。這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)菌（如變形菌、芽孢桿菌、放線(xiàn)菌）的基因組均攜帶合成LAR類(lèi)似物的基因簇，且關(guān)鍵結(jié)構(gòu)高度保守，說(shuō)明這類(lèi)分子在抗菌防御中具有重要功能。
值得一提的是，盡管LAR對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成具有強(qiáng)效抑制作用，但其對(duì)真核細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯的影響極小，這與其低細(xì)胞毒性相一致。
到目前為止，研究者只在有限數(shù)量的大腿感染小鼠模型進(jìn)行了測(cè)試。它在測(cè)試模型中效果極佳，所有接受LAR治療的小鼠都健康活著，而未治療的對(duì)照組小鼠則因感染在24-48小時(shí)死亡。
“我們目前正在研究LAR及其衍生物的詳細(xì)藥理學(xué)?！盡anoj Jangra對(duì)筆者表示，“我們正在從多方面嘗試將LAR推向應(yīng)用，比如優(yōu)化其化學(xué)結(jié)構(gòu)、提高合成產(chǎn)量等。距離LAR真正投入臨床還有很長(zhǎng)的路要走，我們要探索其劑量和副作用，臨床前階段和臨床試驗(yàn)都很關(guān)鍵，可能至少還需要十年時(shí)間。”
他們將成立以L(fǎng)AR研究為中心的公司進(jìn)行后續(xù)研發(fā)，期待LAR或其衍生物在將來(lái)可用于治療由多種細(xì)菌病原體引起的各種感染，包括血液、肺部、尿路和皮膚感染。
如何打開(kāi)天然抗生素發(fā)現(xiàn)之門(mén)
抗生素的發(fā)現(xiàn)歷程充滿(mǎn)了挑戰(zhàn)與機(jī)遇。20世紀(jì)40年代，青霉素和鏈霉素的問(wèn)世開(kāi)創(chuàng)了醫(yī)學(xué)新紀(jì)元，這兩項(xiàng)成果也分別獲得1945年和1952年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但好景不長(zhǎng)，隨著細(xì)菌耐藥性的快速進(jìn)化，這些“神奇藥物”的有效期越來(lái)越短。到了60年代，從傳統(tǒng)可培養(yǎng)微生物中發(fā)現(xiàn)新抗生素的“黃金時(shí)代”逐漸落幕。
目前，臨床使用的大多數(shù)抗生素都源自土壤微生物。這是因?yàn)橥寥辣旧砭褪且粋€(gè)微生物的“戰(zhàn)場(chǎng)”，里面住著無(wú)數(shù)的細(xì)菌、真菌，它們?yōu)榱松娑嫉脫尩乇P(pán)。于是，為了打敗對(duì)手，這些微生物就進(jìn)化出了厲害的“武器”——抗生素，用它來(lái)干掉競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。不同的地方、不同的土壤，住著不同的微生物，每種微生物都可能造出不一樣的抗生素。這種多樣性，讓土壤成了抗生素發(fā)現(xiàn)的“金礦”。
然而，99%的土壤微生物無(wú)法在實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)，現(xiàn)有抗生素多來(lái)自已被反復(fù)篩選的少數(shù)微生物類(lèi)群，大量潛在資源仍處于“隱身”狀態(tài)。新型抗生素LAR的發(fā)現(xiàn)告訴我們，只要給土壤微生物足夠的“耐心”，許多“害羞”但有用的微生物就會(huì)現(xiàn)身。
此外，微生物培養(yǎng)技術(shù)的創(chuàng)新也為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)，比如Teixobactin（2015年《自然》雜志報(bào)道）和Clovibactin（2023年《細(xì)胞》雜志報(bào)道）。二者的發(fā)現(xiàn)得益于一種創(chuàng)新的微生物培養(yǎng)技術(shù)——iChip（In Situ Cultivation Chip），該技術(shù)在接近微生物天然生長(zhǎng)環(huán)境的條件下，最大限度地保留其生態(tài)特征，旨在培養(yǎng)出土壤等環(huán)境樣本中的“難培養(yǎng)”細(xì)菌，并提取和鑒定潛在的抗生素。
Teixobactin和Clovibactin都靶向細(xì)菌細(xì)胞壁合成這一保守機(jī)制，對(duì)MRSA等耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌表現(xiàn)出強(qiáng)效活性，且不易誘發(fā)耐藥性。不過(guò)，這兩種抗生素也存在局限：它們對(duì)革蘭氏陰性菌無(wú)效。相比之下，LAR類(lèi)抗生素展現(xiàn)出更廣譜的抗菌活性，能同時(shí)對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌（詳細(xì)對(duì)比見(jiàn)下表）。這一差異提示抗生素發(fā)現(xiàn)技術(shù)需要保持多元化，不同的技術(shù)路線(xiàn)可能帶來(lái)獨(dú)特的抗生素分子，為抗擊耐藥菌提供多樣化的“武器庫(kù)”。
三種新發(fā)現(xiàn)的天然抗生素對(duì)比圖 | 圖源：本文作者
這些發(fā)現(xiàn)告訴我們，大自然的土壤中仍蘊(yùn)藏著大量“未培養(yǎng)”的微生物資源，它們可能是下一代抗生素的寶庫(kù)。通過(guò)改進(jìn)技術(shù)和探索微生物生態(tài)，我們有望打開(kāi)這個(gè)寶庫(kù)的大門(mén)，繼續(xù)與耐藥菌的進(jìn)化賽跑。
參考資料
[1] Jangra, M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7 (2025).
[2] Carissa Wong. Antibiotic resistance is a growing threat — is climate change making it worse? 08 January 2024, Nature News
[3] Ling, L.L. et al. Nature https://doi.org/10.1038/nature14098 (2015).
[4] Shukla, R. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.038 (2023).
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