肉毒素的歷史
肉毒素（英文縮寫為BTX或BoNT）實(shí)際上是由革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌肉毒梭菌產(chǎn)生的一種毒素。
肉毒桿菌中毒一詞源自拉丁語“botulus”（意為香腸），德國(guó)醫(yī)生和詩(shī)人賈斯汀·克納（Justinus Kerner）（1786-1862）首先提出了肉毒桿菌毒素（BoNTs）用于治療的想法，稱之為“香腸毒藥”。
1895年左右，根特大學(xué)的細(xì)菌學(xué)家Emile Pierre-Marie van Ermengem 成功分離出產(chǎn)生肉毒素的細(xì)菌。
隨后對(duì)肉毒素的分離和研究逐漸增多，對(duì)其機(jī)制的理解更加深入。
但是直到1973年，眼科醫(yī)生Alan B. Scott 博士在猴子實(shí)驗(yàn)中使用了 BoNT-A，后來在1980年將其用于人類治療斜視。
BoNT-A，品牌名為BOTOX?，于1989年12月被FDA首次批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為治療12歲以下患者的斜視、眼瞼痙攣和偏側(cè)面痙攣等疾病。
肉毒素的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制
肉毒素有8種不同的血清型分別用字母BoNT-A、BoNT-B、BoNT-C、BoNT-D、BoNT-E、BoNT-F、BoNT-G和BoNT-X表示。
他們的蛋白結(jié)構(gòu)由一條重鏈和一條輕鏈（L，50kDa；H，100kDa）組成，它們通過二硫鍵連接，
其中重鏈包含一個(gè)結(jié)合和一個(gè)易位結(jié)構(gòu)域。
肉毒素的毒性作用從與神經(jīng)元表面的特定受體結(jié)合開始。
肉毒素利用雙受體系統(tǒng)：首先與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，神經(jīng)節(jié)苷脂是一類在神經(jīng)元膜上發(fā)現(xiàn)的鞘糖脂，這有助于它們附著在神經(jīng)元表面；然后它們與突觸小泡膜上的蛋白質(zhì)受體（如突觸結(jié)合蛋白或SV2）結(jié)合。
這種雙重結(jié)合確保毒素牢固地錨定在神經(jīng)元上。
和神經(jīng)元結(jié)合后，肉毒素通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化，在內(nèi)體的酸性環(huán)境中，重鏈發(fā)生構(gòu)象變化，輕鏈易位到神經(jīng)元胞質(zhì)中。
進(jìn)入胞質(zhì)后，輕鏈（一種鋅依賴性蛋白酶）會(huì)裂解特定的SNARE蛋白。SNARE蛋白對(duì)突觸小泡與質(zhì)膜的融合至關(guān)重要，是神經(jīng)遞質(zhì)釋所必需的過程。
肉毒素裂解SNARE蛋白阻止了突觸小泡與突觸前膜的融合，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放受到抑制和肌肉麻痹。
肉毒素是自然界中最有效的毒素（在小鼠中，A型內(nèi)毒素的LD50 = 1 ng/Kg），毒性是氰化氫和沙林的1000億倍。
不同血清型肉毒素的作用持續(xù)時(shí)間不同。BoNT-A 以其較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間而聞名，通常持續(xù)數(shù)月，相比之下，BoNT-E 通常持續(xù)時(shí)間較短，這可能是由于神經(jīng)元內(nèi)降解更快或結(jié)合穩(wěn)定性較差。
肉毒素的臨床使用
肉毒素的神經(jīng)毒性在正常生理狀態(tài)的毒性很強(qiáng)，但是其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的放松作用，在病理狀態(tài)下，通過合理的使用，可以在臨床用在很多領(lǐng)域。
FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了4款肉毒素相關(guān)的產(chǎn)品。不過，目前獲批用于臨床的只有A型和B型肉毒素。
這些肉毒素類藥物的主要臨床藥理機(jī)制是通過防止膽堿能連接處乙酰膽堿釋放，從而有效治療和管理以肌肉和腺體過度活躍為特征的許多病癥。這包括：
眼科：如前文所述，1989年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)肉毒素用于治療12歲以下患者的斜視、眼瞼痙攣和偏側(cè)面肌痙攣。
此后，在眼科中的作用已擴(kuò)展到治療其他幾種疾病，包括甲狀腺疾病引起的眼瞼回縮、眼瞼張開失用癥、瞼內(nèi)翻、暴露性角膜病、淚腺分泌過多和慢性干眼癥。
神經(jīng)：肉毒素可以用于治療運(yùn)動(dòng)障礙和疼痛狀況。2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將其用于治療16歲及以上患者的頸部肌張力障礙。2010年批準(zhǔn)肉毒素用于預(yù)防患有慢性偏頭痛的成年人的頭痛。
醫(yī)美：2002年，肉毒素被FDA批準(zhǔn)用于美容用途，不過僅獲批準(zhǔn)用于眉間紋、側(cè)眥線和前額紋。不過在實(shí)際操作中，很多超說明書應(yīng)用，包括用于眉毛凹陷、鼻梁紋、口周皺紋和唇溝褶皺等。
泌尿外科：肉毒素還被批準(zhǔn)用于治療難治性膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）和間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征 （IC/BPS）。
通過減輕膀胱疼痛、頻率和尿急，來實(shí)現(xiàn)疾病的緩解。臨床研究表明，在注射肉毒素后（尤其是重復(fù)注射后）膀胱容量和生活質(zhì)量得到改善。
其它：2004年，被FDA批準(zhǔn)用于治療局部難治性的嚴(yán)重原發(fā)性腋窩多汗癥。在骨科疼痛、胃腸道、自免疾病中，內(nèi)毒素的治療潛力也非常大，可能會(huì)有更多的適應(yīng)癥被批準(zhǔn)。
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