題圖 | Pixabay
撰文 | 王聰
乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陽(yáng)性（HER2+）乳腺癌，約占所有乳腺癌病例的 15%-20%，其特征是 HER2 蛋白過(guò)度表達(dá)，且與腫瘤侵襲性強(qiáng)和預(yù)后不良相關(guān)。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）如同"生物導(dǎo)彈"，通過(guò)抗體精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而釋放高效化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞。新一代 ADC 藥物 SHR-A1811（一款抗 HER2 ADC 藥物）雖顯著提升了療效，但仍有部分患者響應(yīng)不佳或產(chǎn)生副作用。因此，我們迫切需要療效相關(guān)生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)工具來(lái)指導(dǎo)這些新型 ADC 藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用，避免 ADC 藥物“誤傷”健康組織，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。
2025 年 4 月 10 日，復(fù)旦大學(xué)附屬 腫瘤醫(yī)院邵志敏、江一舟、楊文濤、李俊杰等人在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer 的研究論文。
該研究通過(guò)AI 模型結(jié)合腫瘤微環(huán)境空間特征，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)了新一代 ADC 藥物 SHR-A1811 在 HER2+ 乳腺癌新輔助治療中的效果 ，為乳腺癌的個(gè)性化治療提供了全新導(dǎo)航圖。
圖：論文截圖
近年來(lái)，靶向 HER2 的治療手段取得了進(jìn)展，例如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）以及抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），這些療法顯著改善了此類(lèi)乳腺癌患者的治療效果，使其成為一種更易控制的乳腺癌亞型。
最近，新一代 ADC 藥物，通過(guò)優(yōu)化連接子（linker）和選擇有效載荷，進(jìn)一步提高了其靶向特異性和治療效果。ADC 藥物的迅速發(fā)展和創(chuàng)新潛力凸顯了其在 HER2+ 乳腺癌未來(lái)治療中的關(guān)鍵作用。
為解決在 HER2+ 乳腺癌治療中精準(zhǔn)使用新型抗 HER2 ADC 藥物的難題，研究團(tuán)隊(duì)基于他們之前的 2 期 FASCINATE-N 臨床試驗(yàn)中的 HER2+ 乳腺癌隊(duì)列開(kāi)展了一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究。FASCINATE-N 試驗(yàn)為優(yōu)化新輔助治療方案搭建了平臺(tái)，并為源自臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化研究提供了長(zhǎng)期、穩(wěn)定的支撐。FASCINATE-N 試驗(yàn)的 HER2+ 乳腺癌隊(duì)列包括被隨機(jī)分組的患者，分別接受 8 個(gè)周期的 SHR-A1811 新輔助治療方案和 6 個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn) PCbHP 治療方案。
臨床試驗(yàn)已證實(shí)新型 ADC 藥物的有效性，以 T-DXd（一款抗 HER2 ADC 藥物）為例，其在 HER2+、HER2 低表達(dá)和 HER2 極低表達(dá)的腫瘤中均取得了顯著療效。然而，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者無(wú)法從該藥物的治療中獲益，而且這些 ADC 藥物存在“過(guò)度應(yīng)用”的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這引發(fā)了對(duì)其不當(dāng)使用的擔(dān)憂(yōu)，可能會(huì)增加嚴(yán)重副作用的發(fā)生（例如使人衰弱的肺毒性）。因此，迫切需要與療效相關(guān)的生物標(biāo)志物和預(yù)測(cè)工具來(lái)指導(dǎo)這些新型 ADC 藥物的精準(zhǔn)應(yīng)用。
SHR-A1811是由恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的第三代抗 HER2 ADC 藥物，由可裂解的連接子、曲妥珠單抗和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（SHR9265）三部分構(gòu)成，其藥物抗體比（DAR）為 5.7。
值得注意的是，在此前的研究中，SHR-A1811 對(duì) HER2 表達(dá)的乳腺癌顯示出良好的療效，在晚期 HER2+ 乳腺癌中的客觀緩解率為 76.3%，在 HER2 低表達(dá)乳腺癌中的客觀緩解率為 60.4%，使其成為研究新型抗 HER2 ADC 藥物的理想方案。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在探究與新輔助 SHR-A1811 治療敏感性相關(guān)的獨(dú)特患者特征，以期指導(dǎo)這種新型抗 HER2 ADC 藥物的精準(zhǔn)臨床應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)整合了臨床和生物學(xué)證據(jù)，利用了 bulk 測(cè)序數(shù)據(jù)，以及團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的算法處理計(jì)算病理學(xué)以及原位空間成像技術(shù)。
基于這些見(jiàn)解，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種臨床實(shí)用且易于解釋的基于人工智能（AI）的預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)測(cè) SHR-A1811 的療效，該模型也可外推至其他新型 HER2 靶向的 ADC 藥物。通過(guò)利用這種結(jié)構(gòu)化且全面的研究框架，研究團(tuán)隊(duì)旨在優(yōu)化 SHR-A1811 的個(gè)性化治療策略，為 HER2+ 乳腺癌患者提供精準(zhǔn)的治療指導(dǎo)。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 60 例接受 SHR-A1811 新輔助治療的患者進(jìn)行多維度分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在激素受體（HR）陰性亞組中，更高比例和更多的免疫細(xì)胞（即腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)，特別是細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，與更好的治療反應(yīng)相關(guān)。在 HR 陽(yáng)性亞組中，HER2 強(qiáng)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的緊密性和聚集性（而不是均勻分布）與較低的反應(yīng)率和 HER2-LUM 亞型（更接近于 HR+/HER2乳腺癌）有關(guān)。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種臨床級(jí)預(yù)測(cè) AI 模型，整合三大維度：
臨床特征：腫瘤分期、激素受體狀態(tài)；
數(shù)字病理：HER2 表達(dá)模式、免疫/基質(zhì)細(xì)胞空間布局；
拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)：細(xì)胞間連接距離、細(xì)胞群結(jié)構(gòu)。
模型表現(xiàn)：在訓(xùn)練集準(zhǔn)確率為 95 %，真實(shí)世界驗(yàn)證準(zhǔn)確率為 86%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)評(píng)估。特異性驗(yàn)證顯示，對(duì)非 ADC 治療方案（例如PCbHP）預(yù)測(cè)無(wú)效，彰顯技術(shù)獨(dú)特性。
因此，這款 AI 模型能夠根據(jù)臨床病理特征和病理圖像（無(wú)需基因檢測(cè)）即可預(yù)測(cè) SHR-A1811 以及其他新型 ADC 藥物的新輔助治療反應(yīng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
基于空間的生物標(biāo)志物可反映抗 HER2 ADC 藥物新輔助治療的反應(yīng)；
在激素受體陰性（HR-）乳腺癌中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（特別是細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞）越多，與病理完全緩解（pCR）的相關(guān)性越強(qiáng)；
HER2 強(qiáng)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞聚集與 HR+ 乳腺癌患者未達(dá)病理完全緩解相關(guān)；
AI 模型預(yù)測(cè)了新一代 ADC 藥物 SHR-A1811 在 HER2+ 乳腺癌新輔助治療中的獲益情況。
這項(xiàng)研究有望改寫(xiě) HER2+ 乳腺癌的治療范式，通過(guò)解碼腫瘤的空間生物學(xué)特征，讓乳腺?gòu)摹按址攀街委煛边~向“細(xì)胞級(jí)精準(zhǔn)醫(yī)療”。未來(lái)結(jié)合術(shù)中快速檢測(cè)技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)治療方案的實(shí)時(shí)定制。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00118-7
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