從利拉魯肽（Saxenda）到替爾泊肽（Mounjaro），新型減肥藥物正在重塑糖尿病和肥胖癥的治療模式。但這些藥物對精神病學有何影響？本文將探討胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）在治療代謝副作用方面的潛力與風險，并探索其在精神科的其他潛在用途。

作用機制

GLP-1是一種進食時腸道釋放的短效激素。新型減肥藥物模擬這種激素，但通過工程改造使其作用時間顯著延長。它們延緩胃排空，通過迷走神經向大腦傳遞飽腹信號；同時穿過血腦屏障，直接作用于下丘腦的飽腹中樞。

這些藥物還能刺激海馬體新生神經元生成并改善腦代謝（因此吸引了阿爾茨海默病研究者的注意），其在大腦中的抗炎和胰島素增敏特性可能部分解釋某些患者出現(xiàn)的抗抑郁效應。此外，它們促進多巴胺能神經元生長，已被用于帕金森病的試驗。

肥胖癥

目前有三種GLP-1 RAs獲FDA批準用于肥胖癥：利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽。具體適應癥為BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2合并肥胖相關健康問題（如糖尿病、高血壓或血脂異常）。

其中替爾泊肽效果最強，平均減重約20%。它同時靶向GLP-1R和葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR），而前兩種藥物僅作用于GLP-1R。司美格魯肽次之，一年平均減重10%-15%，利拉魯肽約為5%-10%。

在未獲批減重的GLP-1 RAs中，艾塞那肽（Byetta）效果略遜于利拉魯肽，而度拉糖肽（Trulicity）除糖尿病試驗外缺乏減重證據。

更強效藥物可能即將問世：在II期研究中，三重靶點藥物瑞塔魯肽（作用于上述兩種受體及胰高血糖素受體）使受試者一年減重約四分之一，但后續(xù)研究顯示其效果與替爾泊肽相近。

抗精神病藥物致體重增加

與其他抗精神病藥物致胖干預手段（如二甲雙胍和奧氮平/沙米多芬組合）不同，GLP-1 RAs的核心優(yōu)勢在于：它們能逆轉已失控的體重增長。

一項艾塞那肽治療氯氮平相關肥胖（BMI 30-45 kg/m2）的開放標簽試驗顯示，治療組24周時比安慰劑組多減重約10磅。利拉魯肽效果更佳，在氯氮平/奧氮平患者的16周研究中平均多減重12磅。雖然需更多精神科人群研究，但普通肥胖與抗精神病藥物致胖機制相似，其他GLP-1 RAs可能同樣有效。

相比之下，奧氮平/沙米多芬組合藥物僅在非肥胖患者中驗證過預防增重效果。二甲雙胍在開始新抗精神病藥物治療時（體重失控前）效果最佳：一項RCT薈萃分析顯示，二甲雙胍在首發(fā)精神病患者中預防增重效果是長期治療患者的3倍（與安慰劑相差約13磅 vs 4磅）。

二者中，我們首選二甲雙胍：它不僅能對抗抗精神病藥物相關增重，還能改善代謝副作用（胰島素抵抗、空腹血糖、甘油三酯和高泌乳素血癥），因此獲得APA推薦。二甲雙胍在BMI≥30 kg/m2患者中也有證據支持。但對于長期使用抗精神病藥物且BMI較高的患者，二甲雙胍和奧氮平/沙米多芬均無法達到GLP-1 RAs的減重效果。

精神效應

1、物質使用

隨著GLP-1 RAs應用擴大，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)部分患者酒精渴求降低。這與動物實驗中GLP-1 RAs抑制獎賞回路的發(fā)現(xiàn)一致。

目前臨床數據復雜但引人關注：度拉糖肽在戒煙RCT中未顯效（受試者多為肥胖成人），但治療組飲酒量減少。艾塞那肽對可卡因使用障礙無效，但減少了肥胖酗酒者的飲酒量。這些結果來自數據挖掘分析，但近期一項小規(guī)模RCT發(fā)現(xiàn)：低劑量司美格魯肽（0.25-1 mg/周）治療9周可降低酒精使用障礙患者的平均飲酒量。這些藥物可能特別適合需減重并戒酒者，但需更大規(guī)模研究確定其在酒精使用障礙治療中的地位。

2、情緒癥狀

動物實驗、病例報告和GLP-1 RAs的RCT薈萃分析提示其可能改善抑郁。但亦有病例報告顯示其加重情緒癥狀。目前尚無GLP-1 RAs治療抑郁的臨床研究明確其作用。

3、暴食癥（BED）

目前FDA僅批準利右苯丙胺治療BED。病例報告和隊列研究提示GLP-1 RAs可能有效。一項小型RCT顯示：利拉魯肽3 mg/天可減少穩(wěn)定期雙相障礙肥胖患者（無論是否使用抗精神病藥物）的暴食行為，且不影響情緒癥狀。

4、認知

動物實驗提示GLP-1 RAs可能改善認知，但人類研究結果不一。利拉魯肽在情緒障礙開放標簽研究中改善認知，而艾塞那肽在精神分裂癥肥胖患者的小型RCT中未顯效。

5、風險

惡心、嘔吐、便秘和腹瀉是最常見副作用（發(fā)生率約為安慰劑組兩倍），但隨時間推移會減輕。肌肉流失是另一問題，但可能與減重本身相關。建議緩慢調整劑量并增加蛋白質攝入（每餐20-40克）以降低風險。

有胰腺炎或甲狀腺髓樣癌病史者，以及個人/家族有多發(fā)性內分泌腺瘤2型（MEN2）者禁用。甲狀腺腫瘤風險源于動物實驗，人類風險尚不明確。

部分報告稱其加重自殺意念?？紤]到減重手術與自殺的已知關聯(lián)，應謹慎對待這些報告并與患者討論（盡管最新研究開始緩解這些擔憂，GLP-1 RAs甚至可能具有保護作用）。胃輕癱風險已促使外科醫(yī)生建議某些手術前停用GLP-1 RAs。

6、使用方法

如何選擇利拉魯肽、司美格魯肽或替爾泊肽？通常取決于成本和可及性。

利拉魯肽在精神科人群中研究最充分，且2023年12月專利到期，但需每日注射。司美格魯肽和替爾泊肽減重效果更強且每周注射一次。需提前告知患者胃腸道副作用，出現(xiàn)癥狀時緩慢調整劑量。若無效，建議少量進食并治療反流癥狀（短期使用質子泵抑制劑）。若仍無效，可換用其他GLP-1 RA。多數人使用一年后停藥（與試驗周期一致），但長期抗精神病治療患者可能需要持續(xù)使用。

許多精神科醫(yī)生（尤其是治療長期抗精神病治療患者者）已開始處方GLP-1 RAs。

結論

開始抗精神病治療時，首選二甲雙胍預防代謝副作用；對長期使用抗精神病藥物且BMI≥30 kg/m2（或≥27 kg/m2合并肥胖相關疾?。┱撸紤]使用GLP-1 RAs。GLP-1 RAs可安全聯(lián)用二甲雙胍或單獨使用。

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