輝瑞的跑路來得猝不及防。

日前，輝瑞宣布，每日一次的小分子GLP-1藥物Danuglipron兩項1期劑量優(yōu)化研究達到了關(guān)鍵的藥代動力學(xué)目標(biāo)，并確認了可以在3期提供有競爭力的療效和耐受性的配方和劑量。

然而，這些試驗數(shù)據(jù)的公布，卻結(jié)束了Danuglipron的生命。輝瑞決定取消Danuglipron的研發(fā)，核心原因在于，有1名患者可能受到藥物誘導(dǎo)的肝損傷。

從結(jié)果來看，輝瑞的決定未免有些著急。畢竟，該患者肝損傷是否由藥物導(dǎo)致還不得而知。而Danuglipron的1400多名參與者安全數(shù)據(jù)庫中肝酶升高的總體頻率，與已經(jīng)獲批的GLP-1受體激動劑保持一致。

不過，這似乎也情有可原。一方面，小分子GLP-1藥物的肝損傷問題屢見不鮮，輝瑞已經(jīng)多次踩坑；另一方面，減肥藥競爭過于激烈，即便后續(xù)Danuglipron在有肝損傷副作用的情況下仍能上岸，護城河也未必牢固，因為隨時會有更安全的對手上岸。

也正因此，輝瑞選擇了及時止損。某種程度上來說，并不是輝瑞膽小，這恰恰是在火熱的減肥藥浪潮中稀缺的生存哲學(xué)。

/ 01 / 情有可原的輝瑞

輝瑞的選擇情有可原，一切建立在其已經(jīng)踩過的諸多坑之上。

口服GLP-1的路不好走，尤其是市場更為期待的小分子藥物。業(yè)內(nèi)對于小分子在安全性問題方面存在挑戰(zhàn)，是有一定“預(yù)期”的。作為先驅(qū)，輝瑞也最有話語權(quán)。

圍繞該領(lǐng)域，輝瑞在一開始做下雙重小分子布局，分別是Lotiglipron和Danuglipron。

Lotiglipron率先失利，原因就是肝損傷。在2期臨床試驗中，入組受試者的轉(zhuǎn)氨酶（肝功能受損）升高的測量結(jié)果，因此輝瑞放棄Lotiglipron，轉(zhuǎn)而押注Danuglipron。

只是Danuglipron，也不盡如人意。

2023年末，輝瑞公布Danuglipron治療肥胖2b期臨床的最新數(shù)據(jù)。雖然該試驗確實達到了體重有統(tǒng)計學(xué)意義變化的主要終點，但不良事件發(fā)生率很高。

具體來看，高達73%的患者出現(xiàn)惡心，47%的患者出現(xiàn)嘔吐，還有25%的患者出現(xiàn)腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過50%，嚴(yán)重限制了Danuglipron的臨床潛力。

不得已，輝瑞表示，每天兩次的Danuglipron “不會進入3期研究”，該藥物的未來開發(fā)現(xiàn)在將集中在每日一次的形式上。而上文提及的最新研究，也就是這次事件的后續(xù)。

從Lotiglipron到Danuglipron每天兩次的探索，都遇到了安全性問題，也不得不讓輝瑞對每天一次的Danuglipron開發(fā)更謹慎，尤其是在競爭格局變幻莫測的當(dāng)下。

/ 02 / 中等選手的尷尬

輝瑞的謹慎，與當(dāng)下的市場形成了鮮明對比。從周制劑到月制劑，如今的口服GLP-1又被搶瘋了。

2024年12月底，默沙東的一筆引進，讓市場詫異不已。

當(dāng)日，默沙東宣布，引進翰森制藥的口服小分子GLP-1受體激動劑HS-10535，需要支付1.12億美元的首付款，以及最高19億美元的里程碑款。

考慮到HS-10535還是一個臨床前分子，又是處于極為內(nèi)卷的GLP-1賽道，這讓市場不禁感嘆Amzing。

而在今年1月9日，海外一家biotech公司Verdiva Bio宣布成立，并完成4.11億美元A輪融資。Verdiva Bio的核心管線之一，是來自先為達生物的每周口服一次GLP-1受體激動劑。

從大藥企，到海外“獵手”的出擊，無不反應(yīng)了口服GLP-1的熱鬧；而從誠益生物到翰森制藥，再到先為達，不知不覺間，國產(chǎn)口服GLP-1成了海外藥企角逐的新戰(zhàn)場。

在這個異常激烈的戰(zhàn)場中，藥企也自然需要更加謹慎，一旦高不成低不就，則只會陷入兩難的處境。

典型如海外明星藥企Viking。在口服GLP-1的研發(fā)競賽中，走在前列，其GLP-1R/GIPR雙重激動劑VK2735，開發(fā)了口服和皮下制劑。今年3月份，Viking宣布用于口服的II期VENTURE試驗，已經(jīng)結(jié)束了280人的入組，試驗為期13周，可能會在今年下半年讀出數(shù)據(jù)。與此同時，Viking還將于二季度開始皮下制劑的III期測試。

鑒于領(lǐng)先的身位，Viking受到資本市場追逐，并且在與輝瑞的并購緋聞中，市值一度超過80億美金。

然后，輝瑞遲遲沒有做出并購的決定，這也使得Viking“進退兩難”。日前，Viking加強了VK2735的制造戰(zhàn)略，與CDMO公司CordenPharma簽署了一項協(xié)議，每年生產(chǎn)“數(shù)公噸”兩種配方的VK2735。

在市場看來，Viking可能要走上自主商業(yè)化的道路，但市場對此并不感冒。從去年10月份至今，其股價已經(jīng)持續(xù)6個月下跌，從最高的81美元一度跌破20美元。

原因不難理解，雖然進度領(lǐng)先，但VK2735核心競爭力并不絕對。在禮來、諾和諾德已經(jīng)卡住絕對身位的情況下，市場并不認為Viking能夠脫穎而出。更何況，減肥藥的新機制藥物也在加速迭代，層出不窮。

Viking的遭遇，也就是中等選手的尷尬，一旦數(shù)據(jù)難以稱得上驚艷，貿(mào)然投入只會陷入兩難的地步。

Viking因為進度優(yōu)勢，已經(jīng)屬于極其幸運的存在，而現(xiàn)在的入局者挑戰(zhàn)會進一步加大?；蛟S，這也是輝瑞對于每天一次的Danuglipron更謹慎的原因。

/ 03 / 未來贏家屬于誰？

戲劇性的是，在輝瑞決定放棄Danuglipron之后，Viking股價飆升。市場認為，輝瑞遭遇打擊之后，可能會繼續(xù)收購減肥藥資產(chǎn)，屬于Viking們的機會來了。

確實如此。輝瑞并沒有徹底放棄減肥藥資產(chǎn)，目前其布局的管線中，一種口服小分子GIPR拮抗劑，處于2期開發(fā)階段。輝瑞首席科學(xué)官Chris Boshoff博士在2月份的財報電話會議上表示，該分子可能成為與Danuglipron固定劑量組合的一部分。

而此次停止開發(fā)Danuglipron，也使得GIPR-GLP-1聯(lián)合療法的前景暫時消失了。這也意味著，輝瑞需要繼續(xù)布局GLP-1資產(chǎn)，才能完成此前的戰(zhàn)略設(shè)想。畢竟，減肥藥的機會肉眼可見，而依從性更高的產(chǎn)品則被視為通往未來的門票。

目前主流的GLP-1藥物仍是注射為主，例如，度拉魯肽和司美格魯肽都是每周注射一次的長效GLP-1受體激動劑，相比每日注射的藥物，它們的患者的依從性相對更高。

即使如此，仍然不夠。在一項真實世界研究中，度拉魯肽的依從性為58.1%，而每周注射一次的司美格魯肽的依從性為40.3%。度拉魯肽的持久性為142天，而司美格魯肽為121.4天。

這也意味著，對于注射這種方式，仍有部分患者難以接受。在這個邏輯下，依從性更高的口服GLP-1顯然會是更好的選擇。

在廣闊的市場需求與清晰的邏輯指引下，入局的冒險者必然會繼續(xù)增加。只是，如何在殘酷的世界生存，或許也要多思考一分，正如輝瑞一樣。