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近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)線粒體能在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移，并發(fā)揮著有趣的生理功能，比如助力細(xì)胞修復(fù)損傷，但也可能被癌細(xì)胞利用，幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)上線粒體只能垂直傳遞的認(rèn)知。盡管人們還未完全理解線粒體轉(zhuǎn)移的機制，但其所帶來的醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力使這項研究成為當(dāng)今生物學(xué)研究熱點之一。

撰文 | 顧舒晨

在電子科技飛速發(fā)展的今天，共享充電寶已成為我們?nèi)粘Ｉ钪胁豢苫蛉钡墓ぞ?。但你是否想過，在我們身體的細(xì)胞中，也存在著類似的“共享供電”現(xiàn)象？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，線粒體——這個被稱為細(xì)胞“能量工廠”的重要細(xì)胞器，竟然能夠在不同細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移。這一功能不僅能夠幫助機體修復(fù)損傷、對抗疾病，甚至還能被癌細(xì)胞利用來“偷電”求生。隨著研究的深入，線粒體轉(zhuǎn)移已成為當(dāng)今生物學(xué)研究的熱點之一。

線粒體研究：從“獨享”到“共享”的進(jìn)化

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，能為細(xì)胞提供約90%的能量需求，因此被譽為細(xì)胞的“能量工廠”。除此之外，它還參與活性氧生成、氧化還原電位維持、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要生理功能。自19世紀(jì)中期被發(fā)現(xiàn)以來，線粒體長期被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)固定的“私有財產(chǎn)”，只能通過細(xì)胞分裂傳遞給后代（垂直傳遞）；也就是說，遺傳信息只能從親代傳遞給子代，而無法在不同個體之間轉(zhuǎn)移。然而，2006年科學(xué)家Jeffrey Spees團(tuán)隊首次觀察到：具有線粒體DNA缺陷的細(xì)胞（無法自主產(chǎn)能）能夠通過接收健康線粒體恢復(fù)活力[1]。這一突破性發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對線粒體的傳統(tǒng)認(rèn)知。

如今，“線粒體轉(zhuǎn)移”現(xiàn)象已在多種生物中被證實，例如酵母、軟體動物以及嚙齒動物等[2]。雖然科學(xué)家尚未完全揭示促使線粒體移動的具體機制，但研究表明，細(xì)胞可能會在必要時將自己的線粒體“借給”鄰近細(xì)胞，以幫助機體啟動組織修復(fù)或激活免疫系統(tǒng)[3]。然而，以目前的技術(shù)還無法在人體內(nèi)實時觀測到“線粒體轉(zhuǎn)移”這個過程，也正因為如此，這種共享線粒體對人類健康的作用也依然是個謎。不過，科學(xué)家已經(jīng)開始利用這個能力，開發(fā)一些治療手段以嘗試治療包括癌癥在內(nèi)的多種疾病。

線粒體如何“快遞”到其他細(xì)胞？

盡管線粒體轉(zhuǎn)移的具體機制目前還未完全明確，但生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種主要的“物流系統(tǒng)”，包括：納米管道（Tunnel nanotube , TNT）、細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicle, EVs）和直接釋放游離線粒體供受體細(xì)胞捕獲[3]。

圖1 線粒體轉(zhuǎn)移機制。圖源：參考文獻(xiàn)[3]

納米管道——細(xì)胞間的高速公路

納米管道是目前最為廣泛報道的一種線粒體轉(zhuǎn)移的方式。2008年，首次有研究者從電鏡下觀測到骨髓干細(xì)胞可以通過形成納米管道直接與其他細(xì)胞進(jìn)行連接（如圖1中A），并且能夠通過這個結(jié)構(gòu)向其他細(xì)胞轉(zhuǎn)移線粒體[4]。

許多研究表明這種納米管道的寬度大部分在50-70nm之間，長度可達(dá)到數(shù)微米，可以雙向傳輸線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、鈣離子等多種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)[5]。目前，這種線粒體轉(zhuǎn)移的方式在許多體外實驗和動物損傷模型中都得以證實，例如在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、角膜上皮細(xì)胞、腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都發(fā)現(xiàn)了這樣的傳遞[3]。但鑒于納米管道能夠共享多種細(xì)胞成分，因此證實所觀察到的表型是否與細(xì)胞間線粒體交換相關(guān)仍然是一個科學(xué)挑戰(zhàn)。

細(xì)胞外囊泡——線粒體的“快遞包裹”

另一種常見的細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移機制類似發(fā)快遞：釋放和捕獲含有線粒體的細(xì)胞外囊泡作為貨物（如圖1中B）。細(xì)胞外囊泡是細(xì)胞脫落或者釋放的膜性小泡，是細(xì)胞間主動交流的一種手段。細(xì)胞外囊泡可以根據(jù)大小及其線粒體貨物進(jìn)行分類，將把線粒體放入合適的“包裝盒”。健康的線粒體通常為長1~2 μm，寬0.5~1μm的柱狀體，但它的大小并非一成不變，在疾病的情況下線粒體形態(tài)通常會發(fā)生變化，目前在細(xì)胞外囊泡中發(fā)現(xiàn)的線粒體也有著不同的大小。例如在白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外囊泡的寬度大約為 100-200nm，通常含有氧化損傷的線粒體成分[6, 7]。但在心肌細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外囊泡大小約為 300-600nm寬，內(nèi)含受損的線粒體[8]。雖然大多數(shù)報告表明細(xì)胞外囊泡中含有的線粒體受到損害，但也有一些報告表明，完整的、功能性的線粒體可以從細(xì)胞中釋放到大約 1 μm寬的細(xì)胞外囊泡中；這些細(xì)胞外囊泡也可以是多囊泡體從質(zhì)膜上通過出芽的方式從細(xì)胞中釋放。例如神經(jīng)干細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡中就含有完整且有功能的線粒體[9]。

盡管細(xì)胞外囊泡中線粒體的轉(zhuǎn)移機制已被廣泛研究，但仍有許多問題待解決，例如細(xì)胞外囊泡如何精確地與靶細(xì)胞對接，它們被靶細(xì)胞內(nèi)化后的處理過程，以及它們?nèi)绾卧诩?xì)胞內(nèi)定位和發(fā)揮作用，等等。

直接釋放游離線粒體——血液中的“能量漂流瓶”

第三種主要的釋放機制是將線粒體直接釋放出細(xì)胞外，然后被受體細(xì)胞捕獲（如圖1中C）。這種形式最早是在小鼠和人類的血液中發(fā)現(xiàn)的，其中一個來源是活化的血小板會釋放游離的線粒體[10]：游離線粒體寬度約為 0.5-1 μm，能夠檢測到線粒體外膜標(biāo)志物。但與細(xì)胞外囊泡的傳遞有所區(qū)別的是，這種方式并沒有給這些線粒體貨物進(jìn)行包裝，因此我們并不能檢測到細(xì)胞外囊泡標(biāo)志物；電子顯微照片也顯示這種游離線粒體并不含有外膜。不過，血液中游離線粒體的細(xì)胞來源可能不止血小板一種，它可以是多種多樣的。被受體細(xì)胞捕獲后，裸露線粒體的命運也尚不清楚。

線粒體轉(zhuǎn)移的利與弊

目前線粒體如何轉(zhuǎn)移在很大程度上已得到解決，但我們依然不太清楚的是什么促使了線粒體的轉(zhuǎn)移，以及線粒體的轉(zhuǎn)移到底是敵是友，抑或本身就是雙重作用？

有一些研究表明，線粒體轉(zhuǎn)移能夠幫助損傷的細(xì)胞進(jìn)行恢復(fù)。2016年，Kazuhide Hayakawa及其同事發(fā)現(xiàn)線粒體轉(zhuǎn)移可能有助于細(xì)胞抵御神經(jīng)風(fēng)暴[11]。在中風(fēng)的小鼠中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的支持細(xì)胞會將其線粒體輸送給衰弱的神經(jīng)元。有了這種線粒體的助力，神經(jīng)元能夠重新長出分支并啟動代謝過程，從而提高了它們的存活幾率。當(dāng)研究人員抑制線粒體轉(zhuǎn)移時，存活的神經(jīng)元減少，這表明捐贈的細(xì)胞器是細(xì)胞恢復(fù)的關(guān)鍵。但線粒體是如何保護(hù)細(xì)胞的仍不清楚。在急性損傷性肺炎小鼠實驗中，人們也觀察到結(jié)締組織的基質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)⒕€粒體轉(zhuǎn)移到肺細(xì)胞，幫助肺炎的修復(fù)[12]。此外，血小板釋放的線粒體能夠被干細(xì)胞接收從而促進(jìn)血管新生，促進(jìn)傷口的修復(fù)[9]。

但也有證據(jù)顯示，線粒體并不是完全的雪中送炭，有的時候也會干一些火上澆油的事兒。幾項研究表明，癌細(xì)胞可以從體內(nèi)其他細(xì)胞竊取線粒體[13]。從這種負(fù)面行為來看，線粒體轉(zhuǎn)移似乎有助于癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)，變得更具侵襲性并且對治療更有抵抗力。2025年初發(fā)表在Nature雜志的一篇研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞能夠向T細(xì)胞投遞功能失調(diào)的線粒體，從而抑制機體的免疫防御機制，促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫逃逸[14]。另外，白血病細(xì)胞也能夠通過獲取骨髓細(xì)胞的線粒體以抵抗化療[15]。還有研究表明，癌細(xì)胞從其他細(xì)胞吸收線粒體后增殖得更快[15]。

醫(yī)學(xué)應(yīng)用的曙光與挑戰(zhàn)

雖然目前我們只在體外實驗中證實了線粒體轉(zhuǎn)移的存在，但也有跡象顯示在體內(nèi)也存在著這一現(xiàn)象。例如有研究就在癌癥患者的免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了含有癌細(xì)胞突變基因的線粒體，而這些線粒體似乎阻礙了免疫細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊[14]。如果線粒體轉(zhuǎn)移最終被證實也是體內(nèi)的一個重要的生物學(xué)過程，那它也可能存在著無限的治療潛力。

事實上，已經(jīng)有研究人員嘗試將健康的線粒體直接移植到患病細(xì)胞中，以治療與線粒體功能障礙相關(guān)的疾病，例如利氏綜合征——一種罕見的遺傳疾?。ㄔ谶@種疾病中，神經(jīng)細(xì)胞的死亡會導(dǎo)致癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩），也包括心臟病和中風(fēng)[16]。同時，研究人員已經(jīng)開始開發(fā)利用人體自身線粒體轉(zhuǎn)移能力的治療方法，利用這一過程增強當(dāng)前的T細(xì)胞療法——這種療法利用人體自身的免疫細(xì)胞來對抗癌癥。2024年的一項研究證實，在培養(yǎng)皿中共同培養(yǎng)基質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞會將其線粒體輸送給T細(xì)胞，以提高T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性[17]。這些增強的T細(xì)胞比沒有接受線粒體捐贈的T細(xì)胞更有效地侵入小鼠的腫瘤，并且顯示出更少的衰竭跡象。此外，也有研究者針對如何誘導(dǎo)細(xì)胞捐贈線粒體進(jìn)行研究。

但任何治療能夠進(jìn)入臨床之前都必須得到全面的了解，研究人員也必須更好地了解線粒體轉(zhuǎn)移，查明其具體的機制后才能夠開發(fā)更多的方法研究和追蹤線粒體，以了解其治療的能力和可能的危害。如何精準(zhǔn)控制線粒體的來源、數(shù)量和靶向性，異體線粒體是否引發(fā)排斥等都是急需解決的問題。

線粒體轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，揭示了細(xì)胞間存在遠(yuǎn)超想象的復(fù)雜互助網(wǎng)絡(luò)——從代謝支援到免疫協(xié)作，甚至跨器官對話。這不僅刷新了基礎(chǔ)生物學(xué)認(rèn)知，更為癌癥、代謝病、神經(jīng)退行性疾病等治療提供了全新思路。 “線粒體增強療法”是否會像輸血一樣普遍，讓我們拭目以待！

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