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文 | 氨基觀察

GSK貢獻了一個醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新邏輯的經(jīng)典案例：

失敗未必終點，而是調(diào)整方向的契機。

2022年11月，GSK的BCMA-ADC Blenrep因確證性III期試驗失敗，黯然退市。

僅僅兩年半的時間，Blenrep便借助聯(lián)合療法頭對頭戰(zhàn)勝標準三聯(lián)療法的成績，卷土重來——2025年4月18日，英國藥監(jiān)局（MHRA）批準其作為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的二線治療方案，與硼替佐米或泊馬度胺聯(lián)合地塞米松聯(lián)用。

這一逆轉(zhuǎn)背后，是GSK對研發(fā)邏輯的調(diào)整，從單藥治療的挫敗中轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法的探索，并通過兩項關(guān)鍵III期試驗（DREAMM-7和DREAMM-8）的勝利，重新證明了Blenrep的臨床價值。

而在GSK首席商務(wù)官的預(yù)期中，隨著在美國獲批二線治療，Blenrep的銷售峰值將突破38億美元，甚至指出其目標是替代年銷售額超百億美元的達雷妥尤單抗。

Blenrep膨脹了嗎？頭對頭的勝利、退市后的重生固然令人振奮，但其面臨的競爭格局已今非昔比，CAR-T療法、雙抗等新療法同樣虎視眈眈，而強生在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域建立的商業(yè)壁壘更是根深蒂固。

GSK的野心能否照進現(xiàn)實？答案或許不止于療效。

/ 01 / Blenrep的新生

Blenrep的故事始于2020年。作為全球首款靶向BCMA的ADC，憑借加速批準機制登陸美國市場，用于至少四線治療的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

上市首年，其銷售額接近4300萬美元，2021年超1.2億美元，一度被視為GSK重返腫瘤領(lǐng)域的“王牌”。

然而，2022年11月的DREAMM-3試驗卻給了GSK當頭一棒：作為單藥療法，Blenrep未能證明其優(yōu)于標準治療，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個月，Blenrep單藥并沒能展示出更強的效果。

在3期臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點，在監(jiān)管要求下退市。

當然，這次退市并非終點。在GSK看來，DREAMM-3僅僅是意味著Blenrep單藥挑戰(zhàn)標準療法失敗了，并不完全代表其在r/r MM沒有任何治療價值。

GSK迅速調(diào)整策略，將Blenrep的開發(fā)重心轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法。其中，最重要的兩項III期臨床就是DREAMM-7、DREAMM-8。

而這兩項試驗也雙雙達到終點，與標準三聯(lián)療法相比具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進展生存期(PFS)結(jié)果以及DREAMM-7中的總生存期。

具體來說，在DREAMM-7試驗中，與達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep聯(lián)合BVd療法的中位PFS幾乎增加了兩倍（36.6個月vs 13.4個月），該聯(lián)合療法還將死亡風(fēng)險降低了42%，三年生存率為74%，對照組為60%。

在DREAMM-8試驗中，Blenrep聯(lián)合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對比硼替佐米聯(lián)合BPd，在近21.8個月中位隨訪中，Blenrep聯(lián)合治療組的中位PFS（未達到）優(yōu)于對照組（12.7個月）。

安全性方面，眼部不良反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率在兩項研究中均低于9%，這些眼部毒性通常可通過延長輸注間隔時間和減少劑量來解決和管理。

同時，在DREAMM-7試驗中，發(fā)生率超過30%的不良事件還包括血小板減少癥（87%）和腹瀉（32%）；DREAMM-7試驗中，中性粒細胞減少癥（63%）、血小板減少癥（55%）和COVID-19（37%）是發(fā)生率超過30%的不良事件。

憑借這兩項頭對頭擊敗標準療法的數(shù)據(jù)，Blenrep不僅重獲英國批準，更向美國、中國等14個市場遞交了上市申請。FDA的最終決定預(yù)計將于2025年7月23日揭曉。

/ 02 / GSK的野心

整體來看，GSK的整個復(fù)活計劃無疑是成功的。

在Blenrep單藥治療失敗后，GSK并未放棄Blenrep，而是轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥的探索。這也充分說明了一點：研發(fā)（Research&Development）環(huán)節(jié)，R和D是密不可分的。而Blenrep重生背后就離不開D環(huán)節(jié)。

研究是設(shè)計出一款更優(yōu)秀的分子，而開發(fā)則是如何通過藥物機制研究，制定差異化開發(fā)策略，率先拓展更多有價值的適應(yīng)癥，以此改寫甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。Blenrep如今能夠“死而復(fù)生”，也很大程度上得益于“D”。

連續(xù)兩次關(guān)鍵試驗勝利也點燃了GSK的信心，即Blenrep可以達到超過30億英鎊的峰值銷售額。

GSK首席商務(wù)官Luke Miels對媒體表示，這一峰值主要是基于FDA對Blenrep在二線多發(fā)性骨髓瘤的潛在批準。

這并非沒有可能。

多發(fā)性骨髓瘤在美國是一個重要且持久的健康問題，預(yù)計到2024年將診斷出超過3.5萬例病例。以強生的達雷妥尤單抗為例，2024年其全球銷售額超116億美元，其中美國市場貢獻了65.9億美元。

一旦在美國獲批上市，Blenrep等于已經(jīng)一只腳邁入了重磅炸彈陣營。畢竟，當年僅獲批末線療法，上市后第一個完整年度，Blenrep銷售額就超過了1.2億美元。

當然，機會總是與挑戰(zhàn)并存。在r/rMM賽道，目前已有兩款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品成功從4線躍至2線，還有兩款靶向BCMA的雙抗產(chǎn)品獲FDA批準用于治療r/rMM。

華盛頓大學(xué)血液腫瘤科助理教授Rahul Banerjee博士指出，目前最大的未解問題是Blenrep的最終定位。

同時他指出，適合CAR- T的患者與適合雙抗治療的患者是兩個完全不同的群體，不存在治療順序的問題。如果患者適合接受CAR- T治療，應(yīng)優(yōu)先選擇；如果他們無法接受CAR- T治療，但適合雙抗治療，則應(yīng)選擇雙抗。而對于那些因年齡、身體虛弱或缺乏護理支持而無法接受上述兩種治療的患者，Blenrep可能是最佳選擇。

GSK的想法則是重新定義r/rMM的治療，這指向一個更為遠大的目標，那就是取代強生的達雷妥尤單抗。

在DREAMM-7、DREAMM-8試驗成功后，GSK決定乘勝追擊，進攻一線療法，于2024年11月啟動了DREAMM-10研究，將Blenrep聯(lián)合來那度胺和地塞米松對陣達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松這一黃金方案。

GSK信心十足，“在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設(shè)計”，Luke Miels表示。

GSK的信心，源于Blenrep顯著的療效優(yōu)勢。只不過，商業(yè)世界的規(guī)則有時遠比臨床試驗復(fù)雜。

那么，療效能否橫掃一切？

/ 03 / 療效能否橫掃一切

在多發(fā)性骨髓瘤霸主強生的運作下，達雷妥尤已經(jīng)邁入了百億美金俱樂部。

作為全球首個靶向CD38的藥物，達雷妥尤單抗雖仍無法治愈多發(fā)性骨髓瘤，但能夠顯著延長患者的生命。針對所有療法都已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者，達雷妥尤單抗能夠達到42.8%的客觀緩解率，也就是說，其對幾乎一半的患者都有效。

在末線療法獲批之后，達雷妥尤單抗僅用4年時間，便在美國完成了末線治療至一線治療的跨越。

與此同時，達雷妥尤單抗還推出了皮下注射劑型，這進一步打開了其天花板，使其在沖擊百億美金的同時仍保持著近20%的高增速。

盡管我們見過太多me better產(chǎn)品后來居上的成功案例，但是對Blenrep來說，與這樣的“霸主”打擂臺，療效能否橫掃一切？

或許我們可以先看一看DS-8201與T-DM1的案例。